我真不是醫(yī)二代 499.“位不配才”

（16年的國內(nèi)狂犬病預(yù)防治療技術(shù)指南竟然有近3萬字，我節(jié)選了其中的流行病學(xué)和疫苗發(fā)展史，其他部分太難太專業(yè)，就不貼出來了）

狂犬病在全球廣泛分布，除南極洲外，所有大陸均有人間狂犬病報(bào)告。進(jìn)入21世紀(jì)后，狂犬病仍然是重要的公共衛(wèi)生威脅，全球每年約有60000人死于狂犬病，是致死人數(shù)最多的動(dòng)物源性傳染病，每年由此引發(fā)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為40億美元。

目前，除許多太平洋島國無狂犬病報(bào)告外，僅有澳大利亞消除了肉食動(dòng)物狂犬病，西歐、加拿大、美國、日本、馬來西亞和少數(shù)拉丁美洲國家消除了犬狂犬病。

目前，99的人間狂犬病發(fā)生在發(fā)展中國家，主要分布在亞洲、非洲和拉丁美洲及加勒比海地區(qū)。亞洲的狂犬病病例數(shù)居全球首位，估計(jì)年死亡人數(shù)達(dá)30000人。印度為當(dāng)前狂犬病疫情最嚴(yán)重的國家，據(jù)估計(jì)年狂犬病發(fā)病數(shù)為2萬～3萬例，發(fā)病率為210萬。

中國人間狂犬病發(fā)病僅次于印度，2007年疫情高峰時(shí)，年報(bào)告病例數(shù)達(dá)3300例。2004～2014年，狂犬病死亡人數(shù)一直高居我國傳染病死亡數(shù)的前3位。此外，調(diào)查顯示，部分地區(qū)狂犬病漏報(bào)率可能高達(dá)35，提示我國狂犬病的疾病負(fù)擔(dān)可能存在低估。

2.感染動(dòng)物來源

狂犬病在自然界的儲存宿主動(dòng)物包括食肉目動(dòng)物和翼手目動(dòng)物，狐、狼、豺、鼬獾、貉、臭鼬、浣熊、貓鼬和蝙蝠等也是狂犬病的自然儲存宿主，均可感染狂犬病病毒成為傳染源，進(jìn)而感染豬、牛、羊和馬等家畜。狂犬病易感動(dòng)物主要包括犬科、貓科及翼手目動(dòng)物，禽類、魚類、昆蟲、蜥蠣、龜和蛇等不感染和傳播狂犬病病毒。

全球范圍內(nèi)，99的人間狂犬病是由犬引起，特別是亞洲、非洲等狂犬病流行區(qū)，犬是引起人間狂犬病的最主要原因。而犬狂犬病疫情控制較好的歐洲、北美、澳大利亞及部分拉丁美洲國家的傳染源為蝙蝠、狐、豺、狨猴、貓鼬和浣熊等野生動(dòng)物。

宿主動(dòng)物中，蝙蝠較為特殊，由于蝙蝠暴露可能為極難察覺的細(xì)微咬傷或損傷，從而導(dǎo)致暴露風(fēng)險(xiǎn)大為提高。WHO及美國CDC（CentersforDiseasentrol）均將蝙蝠暴露歸類為嚴(yán)重暴露，要求將其按照III級暴露進(jìn)行處置。

美國和加拿大1950～2007年間56例蝙蝠導(dǎo)致的人間狂犬病病例中，有明確咬傷史者僅22例（39）；與蝙蝠直接接觸而無咬傷（如觸摸蝙蝠）者9例（16）；有6例（11）并無明確接觸史，僅發(fā)現(xiàn)房間內(nèi)有蝙蝠；而無直接接觸者為19例（34）。

WHO指出，對北美洲和歐洲狂犬病流行地區(qū)的野生和家棲嚙齒類動(dòng)物的大規(guī)模檢測顯示，此類動(dòng)物極少感染狂犬病，狂犬病病毒終端溢出性感染僅為偶發(fā)事件，說明此類動(dòng)物并非狂犬病的貯存宿主，也不參與該疾病的流行和傳播。

美國CDC也指出，嚙齒類（尤其小型嚙齒類，如：花栗鼠、松鼠、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、倉鼠）和兔形目（包括家兔和野兔）極少感染狂犬病，也未發(fā)現(xiàn)此類動(dòng)物導(dǎo)致人間狂犬病的證據(jù)。根據(jù)美國20年（19852004年）的監(jiān)測，盡管在浣熊狂犬病發(fā)病地區(qū)，偶有旱獺（土撥鼠）感染狂犬病的記錄，但從未在小型嚙齒動(dòng)物中檢測到狂犬病病毒，也無嚙齒類或兔形目動(dòng)物導(dǎo)致人間狂犬病病例的證據(jù)。

3.我國狂犬病流行特征

20世紀(jì)50年代以來，我國狂犬病先后出現(xiàn)了3次流行高峰。第一次高峰出現(xiàn)在20世紀(jì)50年代中期，年報(bào)告死亡數(shù)曾逾1900人。第二次高峰出現(xiàn)在20世紀(jì)80年代初期，1981年全國狂犬病報(bào)告死亡7037人，為新中國成立以來報(bào)告死亡數(shù)最高的年份。

整個(gè)80年代，全國狂犬病疫情在高位波動(dòng)，年報(bào)告死亡數(shù)均在4000人以上，年均報(bào)告死亡數(shù)達(dá)5537人。第三次高峰出現(xiàn)在21世紀(jì)初期，狂犬病疫情在連續(xù)8年快速下降后，重新出現(xiàn)快速增長趨勢，至2007年達(dá)到高峰，當(dāng)年全國報(bào)告死亡數(shù)達(dá)3300人。

在第三次疫情高峰前后，我國采取了一系列遏制狂犬病的措施，包括落實(shí)狂犬病防控措施、建立狂犬病多部門防控機(jī)制、強(qiáng)化犬只管理和動(dòng)物狂犬病防治，以及加強(qiáng)和被動(dòng)免疫制劑質(zhì)量監(jiān)管等，取得了較為顯著的防治效果。自2008年起，我國狂犬病疫情出現(xiàn)持續(xù)回落，至2014年報(bào)告發(fā)病數(shù)已降至1000例以下，較2007年的峰值下降了72。

歷史上我國所有省份均報(bào)告過狂犬病病例。近年狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華南、西南、華東地區(qū)，但其他省份也時(shí)有疫情報(bào)告。1996～2008年，除西藏和青海外，其余29省均有狂犬病病例報(bào)告，報(bào)告病例數(shù)排名前10位的省份為廣西、湖南、貴州、廣東、江西、江蘇、湖北、河南、四川和安徽，報(bào)告病例占全國總數(shù)的86.9。

2007年以來，狂犬病波及地區(qū)數(shù)呈下降趨勢，但速度相對緩慢。2007年全國23省共993個(gè)縣（區(qū)）報(bào)告病例，2014年仍有567個(gè)縣（區(qū)）報(bào)告病例。2007年后，多數(shù)省份狂犬病疫情呈下降趨勢，特別是疫情較重的省份下降顯著，但疫情有向北和向西北地區(qū)擴(kuò)展的趨勢，河北、山西、云南、陜西、海南、重慶等既往報(bào)告發(fā)病數(shù)較少的省份曾一度出現(xiàn)疫情上升。2012年后，各省疫情均呈持續(xù)下降趨勢。

我國每個(gè)月均有狂犬病病例報(bào)告，夏秋季高發(fā)，發(fā)病高峰一般出現(xiàn)在8月。2005～2011年監(jiān)測數(shù)據(jù)分析顯示，不同地區(qū)的季節(jié)性特征存在差異，緯度越高季節(jié)性越明顯，病例發(fā)病的時(shí)間相對集中。

病例呈現(xiàn)「三多」的特征：農(nóng)村地區(qū)病例較多，農(nóng)民一般占病例總數(shù)的65以上；男性病例數(shù)約為女性的2倍；15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多，1996～2008年近25的病例為15歲以下兒童。

病例主要由犬傷所致，約占90左右；其次為貓，占5左右，其他致傷動(dòng)物包括馬、松鼠、豬、蝙蝠、猴和獾等，但較為少見，僅占不到5。約50傷人動(dòng)物為家養(yǎng)，其中絕大多數(shù)家養(yǎng)動(dòng)物未接種動(dòng)物狂犬病疫苗，流浪動(dòng)物約占傷人動(dòng)物總數(shù)的25。

根據(jù)我國的使用量，估計(jì)全國年暴露人口數(shù)逾4000萬。部分狂犬病高發(fā)省份的監(jiān)測顯示，90以上的暴露就診人群為II級和III級暴露，其中III級暴露約40。全部暴露者中，約10未全程接種疫苗;III級暴露者中，僅15左右接受被動(dòng)免疫制劑注射。絕大多數(shù)病例由狂犬病病毒街毒感染所致，但也有少量由狂犬病毒屬相關(guān)病毒感染致病的報(bào)道。

1.的歷史和現(xiàn)狀

1882年，法國人路易巴斯德先生首次成功發(fā)明了，之后經(jīng)歷了早期的動(dòng)物神經(jīng)組織疫苗、禽胚疫苗、細(xì)胞培養(yǎng)的粗制疫苗，發(fā)展到目前技術(shù)日趨完善的原代地鼠腎細(xì)胞、雞胚細(xì)胞、人二倍體細(xì)胞和Vero細(xì)胞培養(yǎng)的純化疫苗。

早期的神經(jīng)組織疫苗免疫效果不佳（全程免疫后仍有1‰的死亡病例），且疫苗接種后局部和全身反應(yīng)嚴(yán)重，由于疫苗中含有動(dòng)物腦組織的髓磷脂成分，接種后可能引起神經(jīng)性麻痹反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎）。WHO于1984年建議停止生產(chǎn)和使用神經(jīng)組織疫苗，目前各國已陸續(xù)停止使用。

20世紀(jì)60年代起，采用細(xì)胞和組織胚胎培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)的狂犬病疫苗（CellCultureandEm

yonatedEggbasedRabiesVaccines，CCEEVs）取得了長足發(fā)展。由于采用了細(xì)胞培養(yǎng)和純化技術(shù)，CCEEVs避免了產(chǎn)品中殘留動(dòng)物腦組織、細(xì)胞蛋白殘留等引起的不良反應(yīng)，提高了疫苗效價(jià)和免疫后抗體水平，減少了注射針次，最大限度降低了免疫失敗病例。

現(xiàn)已證明，CCEEVs可安全有效地預(yù)防狂犬病。目前廣泛使用的有Vero細(xì)胞純化疫苗、人二倍體細(xì)胞疫苗、純化雞胚細(xì)胞疫苗和原代地鼠腎細(xì)胞疫苗等。

人二倍體細(xì)胞疫苗（HumanDiploidCellRabiesVaccine，HDCV）為美國Wistar研究所首創(chuàng)，隨后法國Merieux研究所1974年獲得生產(chǎn)許可，經(jīng)多中心臨床人體觀察，該疫苗接種后不良反應(yīng)發(fā)生率低、癥狀輕，免疫效果好。但是人二倍體細(xì)胞增殖慢、病毒產(chǎn)量低、疫苗成本高、價(jià)格貴、尚不能得到廣泛應(yīng)用。

純化Vero細(xì)胞狂犬病疫苗由法國Merieux研究所于1985年獲得生產(chǎn)許可，人體觀察不良反應(yīng)輕、效果好，與人二倍體細(xì)胞疫苗有著同樣的安全性和效力。而且由于培養(yǎng)的狂犬病病毒滴度高、疫苗產(chǎn)量大、價(jià)格低，在世界范圍得到了廣泛的應(yīng)用。

純化雞胚細(xì)胞疫苗和原代地鼠腎細(xì)胞疫苗根據(jù)不同廠家的臨床觀察，其不良反應(yīng)較輕微，免疫效果、安全性和有效性均較好。

2.我國的歷史和現(xiàn)狀

1980年以前，我國一直生產(chǎn)和使用羊腦制備的經(jīng)石炭酸滅活的腦組織疫苗。

1965年，我國開始研制原代地鼠腎細(xì)胞培養(yǎng)的原液滅活疫苗，此疫苗須加入氫氧化鋁（AI（OH）3）作為佐劑以增加疫苗效力，1980年獲生產(chǎn)許可證書，當(dāng)時(shí)以Habel法測定疫苗效力，要求保護(hù)指數(shù)≥10000，需皮下注射14針；后改用NIH法測定效價(jià)，效價(jià)定為，免疫程序也改為5針法。

然而，單純濃縮疫苗在提高效力的同時(shí)，由于雜質(zhì)蛋白殘留物含量相應(yīng)增高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高且癥狀加重，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)5～10。此后，為改進(jìn)疫苗的質(zhì)量特性，引入柱層析等純化技術(shù)去除雜質(zhì)蛋白，疫苗仍然添加氫氧化鋁佐劑，NIH法檢測效價(jià)可達(dá)以上，達(dá)到了WHO設(shè)定的疫苗有效標(biāo)準(zhǔn)。

使用WHO推薦的通用的暴露前「3針法」和暴露后「5針法」，盡管添加氫氧化鋁佐劑可以增加免疫效果，但會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答緩慢，產(chǎn)生中和抗體延遲。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗誘導(dǎo)免疫的時(shí)效性非常重要。

2005年，國家食品藥品監(jiān)督管理局要求去除氫氧化鋁佐劑。臨床研究顯示，去佐劑疫苗的早期免疫反應(yīng)明顯高于佐劑疫苗，初次免疫14天中和抗體陽轉(zhuǎn)率可達(dá)100，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。1990年以來，我國研制或引進(jìn)Vero細(xì)胞為基質(zhì)的純化狂犬病疫苗大量上市，2014年，國產(chǎn)人二倍體細(xì)胞疫苗也批準(zhǔn)上市，疫苗種類不斷增多，我國目前批準(zhǔn)上市的種類見表1。

3.免疫程序的演變

人類最早由路易巴斯德應(yīng)用感染狂犬病病毒的干燥兔脊髓懸液的減毒活病毒嘗試預(yù)防狂犬病，連續(xù)注射13針而獲得成功。之后研發(fā)的滅活神經(jīng)組織疫苗需連續(xù)接種14～21針。隨著細(xì)胞培養(yǎng)疫苗的出現(xiàn)，疫苗的免疫原性有了較大提高，通過實(shí)驗(yàn)不同免疫針次和間隔時(shí)間進(jìn)行抗體應(yīng)答比較，

對于效價(jià)高于劑的細(xì)胞培養(yǎng)疫苗可采用簡化的接種程序，歐洲率先采用0、3、7、14、28、90天注射的6針接種程序。隨著研究數(shù)據(jù)的積累發(fā)現(xiàn)第6針疫苗的接種并不能顯著提高抗體水平，所以改為根據(jù)受種者機(jī)體的具體情況決定是否接種第6針，一般情況下僅需要接種5針。之后，「5針法」被WHO推薦且目前仍在全球廣泛應(yīng)用。

1984年，前南斯拉夫的Zagreb公共衛(wèi)生研究院針對不同種類狂犬病疫苗進(jìn)行不同間隔接種的免疫程序及優(yōu)化接種程序的探索研究，結(jié)果顯示，于0天左右上臂三角肌各接種1劑，7、21天再分別接種1劑的免疫程序所產(chǎn)生的中和抗體時(shí)間較早，且水平也較高，此免疫程序被稱為「211」程序。1992年WHO在狂犬病專家委員會(huì)第八次會(huì)議中正式推薦應(yīng)用。

美國免疫實(shí)施顧問委員會(huì)（AdvisorymitteeonImmunizationPractices，ACIP）于2009年在綜合已發(fā)表文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，建議健康成年人在規(guī)范處置的情況下，可采取原5針免疫程序減少最后1針的方法，即在0、3、7、14天注射的「簡易4針法」免疫程序。

目前，WHO推薦的暴露后免疫肌內(nèi)注射程序包括「5針法」（Essen法）、「211」程序（Zagreb法）以及ACIP推薦的「簡易4針法」。推薦的暴露前免疫肌內(nèi)注射方案為3劑疫苗，分別在0、7和21或28天接種。我國批準(zhǔn)上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括「5針法」和「211」程序兩種，各疫苗的免疫程序以國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的疫苗使用說明書為準(zhǔn)。