最終診斷 735.朝聞道,夕死可矣

難得硬核一把，預(yù)測肝轉(zhuǎn)移瘤生長模式

明天1011點

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的組織學生長模式是現(xiàn)代腫瘤學中最新研究和令人興奮的預(yù)后因素之一。通過反映腫瘤宿主之間的相互作用，即血管生成、凋亡和免疫反應(yīng)，它們提供了一個容易獲得、廉價和可重現(xiàn)的預(yù)后信息。然而，這一特點恰恰是他們的主要缺點，因為這種高度相關(guān)的知識只有在手術(shù)標本進行病理檢查后才能獲得。能否準確預(yù)測HGP將為CRCLM患者的多學科治療提供有價值的臨床相關(guān)信息。

在這篇文章中，我們將回顧主要的HGP及其作為預(yù)后生物標志物的作用。然后，在做出任何多學科治療決定之前，我們將離題討論預(yù)測主要HGP的潛在臨床意義。然后，我們將回顧目前可用的預(yù)測HGP的模式，重點放在四種可能的途徑上。首先，我們將探討原發(fā)腫瘤的特征。其次，將回顧現(xiàn)代成像的作用。第三，對于先前因CRCLM行肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，我們將詳述最初的HGP如何有助于預(yù)測新發(fā)肝轉(zhuǎn)移中的HGP。最后，我們將對腫瘤活檢、液體活檢和分子分析在預(yù)測HGP方面的現(xiàn)狀進行綜述。

盡管從臨床和研究的角度來看，HGP無疑是一個令人興奮的課題，但仍有許多有待探索的地方。兩種特殊的進展途徑包括HGP在非結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的預(yù)后價值和HGP在肝外轉(zhuǎn)移中的預(yù)后價值。

最后，由于HGP反映了重要的腫瘤宿主相互作用，它們本身不應(yīng)被視為生物標記物，而應(yīng)被視為一種組織表型。在一個使用分子靶點對癌癥進行分子分類的快速進步的時代，我們將簡要回顧每個特定HGP背后可能存在的生物學驅(qū)動因素。最終，這可能為開發(fā)旨在調(diào)節(jié)腫瘤宿主相互作用的新療法提供可能性，從而有利地影響與癌癥相關(guān)死亡的主要病因的預(yù)后。

結(jié)直腸癌是一種高度偶發(fā)的腫瘤，2018年歐洲新增病例50萬例，是第二大常見癌癥。在死亡率方面，結(jié)直腸癌占所有癌癥相關(guān)死亡的9.2，排在癌癥相關(guān)死亡的第二位。盡管努力推廣健康的生活方式和預(yù)防結(jié)直腸癌運動，結(jié)直腸癌的發(fā)病率仍在增加，特別是在年輕患者中，這可能與“西方生活方式”有關(guān)。預(yù)計到2030年，結(jié)直腸癌將增加高達60，新增病例超過200萬例，死亡100萬例。

盡管進行了結(jié)直腸癌篩查和早期發(fā)現(xiàn)，但大多數(shù)患者仍發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，播散性疾病是這些患者的主要死亡原因。大多數(shù)大腸癌轉(zhuǎn)移位于肝臟，高達25的患者出現(xiàn)同步疾病，高達70的患者發(fā)展為異時性肝轉(zhuǎn)移。

對于局限性肝病患者，手術(shù)是唯一的治療選擇，5年和10年的效果非常好，總體存活率分別為40和25。在經(jīng)過嚴格挑選的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者隊列中，手術(shù)切除CRCLM后10年的生存率高達97。盡管如此，并不是所有的病人都適合做手術(shù)。

隨著更好、更有效的全身化療的發(fā)展，靶向治療藥物的發(fā)展，以及外科技術(shù)的改進，導致了更多的患者得以治愈。

然而，選擇正確的患者的重要性應(yīng)該更加積極地追求。并不是所有的患者都能從手術(shù)干預(yù)中獲得長期生存的好處，因為CRCLM的肝臟復(fù)發(fā)在手術(shù)后的頭兩年非常常見。此外，肝臟手術(shù)與圍手術(shù)期發(fā)病率和死亡率有一定的風險，也可能影響生活質(zhì)量。當有侵入性更小、病理性更低的替代肝切除術(shù)時，這一點尤其重要，例如熱消融可能與肝切除術(shù)的生存結(jié)果相競爭。

因此，對CRCLM進行個性化治療的需要是最重要的，第四階段的CRC管理應(yīng)始終由一個多學科團隊根據(jù)不同醫(yī)學領(lǐng)域的知識進行。手術(shù)切除的決定不僅應(yīng)基于技術(shù)上的可切除性，還應(yīng)考慮患者的特定生物學特征。這就要求需要準確的預(yù)測生物標記物，以幫助進行多學科決策。

長期以來，對疾病范圍和侵襲性的評估一直顯示出預(yù)后價值，并且在治療決策中仍然具有很高的相關(guān)性。腫瘤血清標記物，即癌胚抗原升高與較差的預(yù)后有關(guān)。最大肝轉(zhuǎn)移的大小，結(jié)節(jié)的數(shù)量，肝外疾病的證據(jù)，即肺和/或腹膜，原發(fā)性大腸癌和CRCLM和同步疾病之間的時間，原發(fā)腫瘤的位置也被認為是預(yù)后的特征。隨著對RAS突變的研究越來越頻繁，具有KRAS突變的患者在CRCLM切除術(shù)后的總體存活率更低。

然而，每個因素的孤立值都是有限的，已經(jīng)設(shè)計了不同的系統(tǒng)來提供風險評估。事實上，預(yù)后評分雖然有用，但在患者個體化決策中的作用有限。

盡管所有的興趣和預(yù)后相關(guān)，但上述因素僅反映了腫瘤生物學和侵襲性，可能并不真正代表腫瘤與宿主之間的相互作用，這是建立腫瘤與非腫瘤環(huán)境之間的串擾所必需的，而非腫瘤環(huán)境是個體化藥物的標志。

最近幾年，在醫(yī)學文獻中出現(xiàn)了一個非常有趣的預(yù)后因素CRCLM的組織生長模式。這一簡單且可重現(xiàn)的特性是通過對蘇木精伊紅染色的玻片進行常規(guī)病理檢查而建立的，不需要進一步的測試。需要適當?shù)娜庋蹤z查和取樣，有時對小于3cm的結(jié)節(jié)進行完整的病灶取樣。

檢查后，病理學家應(yīng)根據(jù)最近達成的共識，將HGP分類為促結(jié)締組織增生型當腫瘤和非腫瘤實質(zhì)之間有一條富含淋巴細胞和血管的厚間質(zhì)帶；推進型腫瘤細胞生長并壓縮附近的肝細胞板；以及替換型腫瘤成分以一種不太明確的方式生長，滲透到非腫瘤性肝細胞

HGP在最近幾年受到了關(guān)注，因為它們不僅僅是一種不同的組織表型。事實上，幾項研究已經(jīng)證明，HGP對總存活率有預(yù)測意義。推進型HGP與較差的總體存活率相關(guān)，這一特征也在替代生長型中描述，而促結(jié)締組織增生型HGP是總體存活率較好的預(yù)測因子。

肝切除術(shù)是CRCLM患者的金標準治療方法，也是選擇其他原發(fā)部位肝轉(zhuǎn)移患者接受的治療方式。雖然大多數(shù)患者由于腫瘤負擔而出現(xiàn)最初無法切除的疾病，但許多患者可以通過術(shù)前化療成功降級，從而使肝切除術(shù)可行，發(fā)病率低。

多年來，已經(jīng)出現(xiàn)了幾種切除CRCLM的技術(shù)方法，從兩階段根治性切除到保留實質(zhì)的一期手術(shù)，有或沒有熱消融，但后者被推薦用于較小的包膜下病變。在較大和中心的病變中，結(jié)節(jié)的數(shù)量、受累的解剖節(jié)段和術(shù)后殘留的肝臟體積將是決定一期切除還是二期切除的主要驅(qū)動因素。患者的整體狀況也是極其重要的，因為高齡和并發(fā)癥的存在可能會損害手術(shù)方法。

最近，肝移植也被納入了治療庫。在現(xiàn)實中，外科科學主要分為兩個關(guān)于CRCLM的策略。一方面，支持加速肝肥大的根治性兩階段技術(shù)的支持者，如聯(lián)合肝分割加門靜脈結(jié)扎分期肝切除術(shù)。這一策略認為，血管膽管蒂附近的轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)該接受完全的R0切除，不可避免地要犧牲大量的肝實質(zhì)，這通常需要門靜脈和肝靜脈血流調(diào)節(jié)技術(shù)。雖然這種方法在概念上很吸引人，但它也充滿了幾個問題，即發(fā)病率和死亡率的增加，以及在肝內(nèi)復(fù)發(fā)的情況下挽救再肝切除術(shù)的比率降低。另一方面，其他人則支持一期根治性、保留實質(zhì)的切除，即使是以切緣陽性切除為代價。這一策略保留了更多的肝實質(zhì)，允許一期手術(shù)，發(fā)病率較低，并提高了肝轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)時再次切除肝的機會。事實上，多項研究表明，切除伴有血管膽管結(jié)構(gòu)腫瘤脫落的CRCLM與R0根治性切除具有相同的生存結(jié)果，挑戰(zhàn)了長期以來的外科教條，即CRCLM應(yīng)該切除邊緣清晰，理想情況下超過1毫米。

然而，盡管這兩種策略在概念上是不同的，但沒有一種策略表現(xiàn)出明顯的優(yōu)越性，總體生存結(jié)果相當。這可能表明，決定預(yù)后的不是手術(shù)技術(shù)，而是腫瘤的生物學行為，以及與宿主的相互作用。

一些特殊的生物學特征，如RAS和BRAF突變，或原發(fā)腫瘤的中腸與后腸起源，已顯示出與預(yù)后密切相關(guān)。雖然這些特征對靶向治療的選擇有明確的治療意義，但直到最近還沒有確定突變狀態(tài)與特定外科技術(shù)的關(guān)系。然而，最近的一項研究表明，在攜帶KRAS突變的患者中，非解剖性切除與較差的預(yù)后相關(guān)。此外，與KRAS野生型狀態(tài)相比，KRAS突變的存在與R1切除后局部復(fù)發(fā)的風險更高。

這挑戰(zhàn)了這樣一種觀點，即肝轉(zhuǎn)移只不過是一群平淡無奇的細胞，除了由其生長引起的細胞外，與周圍實質(zhì)幾乎沒有或根本沒有相互作用。生長因子的血管生成、血管選擇、旁分泌和自分泌等生物學過程，以及與免疫細胞的相互作用，都發(fā)生在腫瘤宿主界面。這些事件解釋了不同的HGP，并且很可能對外科治療有不同的意義。

與此相一致，最近的另一項研究顯示，伴有促結(jié)締組織增生型的CRCLM的R0切除率增加。這表明，肝轉(zhuǎn)移瘤周圍富含炎性細胞的無纖維間質(zhì)的存在可能對切緣陽性切除有保護作用。然而，如果不存在這種間質(zhì)，就像置換和推擠HGP時的情況一樣，患者可能面臨邊緣切除的風險，增加肝臟復(fù)發(fā)的風險。我們推測，在這種情況下，切除應(yīng)該擴大切緣。然而，這一點還有待證明。在任何情況下，準確的術(shù)前生長模式預(yù)測可以使手術(shù)計劃更加個性化。

HGP的另一個相當有趣的臨床意義是促結(jié)締組織增生型HGP與無復(fù)發(fā)存活率和復(fù)發(fā)模式之間的關(guān)系。在Nierop等人的一項讓人深省的研究中。在690名CRCLM患者中，作者描述了促結(jié)締組織增生型HGP患者有更多的肝臟局限性復(fù)發(fā)，而非促結(jié)締組織增生型HGP患者表現(xiàn)出更多的多部位復(fù)發(fā)。在后一種HGP中，再次切除的機會也較低。同樣，術(shù)前對HGP的預(yù)測可以幫助了解個體患者復(fù)發(fā)的風險。例如，對于患有非促結(jié)締組織增生型HGP的患者，如果合適的話，它可以避免潛在的病理性切除，轉(zhuǎn)而采用侵入性較小的技術(shù)，如熱消融，從而有更早和更具侵襲性的復(fù)發(fā)風險。局部消融還有一個額外的好處，那就是不會延遲腫瘤治療的恢復(fù)，這是積極手術(shù)切除后的不良事件，會影響預(yù)后。此外，非促結(jié)締組織增生型HGP患者也可能受益于更積極的圍手術(shù)期化療方案。

盡管有關(guān)于人類基因組計劃的所有數(shù)據(jù)，但優(yōu)化的一個挑戰(zhàn)是化療樣本數(shù)量的減少。大多數(shù)大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者都接受了術(shù)前治療，這種情況下的肝轉(zhuǎn)移可能會表現(xiàn)出與術(shù)前未接受治療的CRCLM不同的輪廓，在治療過程中，CRCLM的組織形態(tài)學表型可能會發(fā)生變化。盡管如此，在原創(chuàng)文章中獲得的數(shù)據(jù)是扎實和有趣的。大多數(shù)對HGP的綜述和薈萃分析結(jié)合了不同的樣本處理，難以協(xié)調(diào)。前瞻性和對照研究應(yīng)該是這一領(lǐng)域的主要資產(chǎn)，在治療過程中求助于成像方式，評估修改情況，以及根據(jù)治療情況對HGP進行分層。

HGP也可能對CRCLM的肝移植產(chǎn)生影響。這種手術(shù)方式在選定的病例中獲得了興趣，當部分肝切除術(shù)不可行時，它可能是一種有效的選擇。必須滿足一些標準才能考慮患者接受這種治療，即原發(fā)腫瘤已被切除，患者對全身化療有反應(yīng)，以及存在僅限肝臟的疾病。HGP在此可能起到預(yù)測預(yù)后的作用，可以選擇更容易發(fā)生肝臟疾病的患者，尤其是促結(jié)締組織增生型HGP患者。

然而，據(jù)我們所知，還沒有關(guān)于CRCLM肝移植的研究報告HGP。因此，作者建議在CRCLM上發(fā)表肝移植結(jié)果的研究報告外植體標本的HGP及其對結(jié)果的影響。此外，由于我們不知道HGP對免疫抑制的影響，因此，如果HGP發(fā)生的話，報道HGP在肝臟復(fù)發(fā)中的作用將是一件很有趣的事情。