最終診斷 773.過(guò)命的交情

PD1和VEGF通路的聯(lián)合阻斷代表了癌癥治療的重大治療進(jìn)展。VEGF的免疫調(diào)節(jié)作用現(xiàn)在已被臨床前和轉(zhuǎn)化研究以及隨機(jī)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)充分描述，為繼續(xù)研究整個(gè)癌癥譜的抗VEGF和免疫檢查點(diǎn)療法提供了令人信服的理由。正在進(jìn)行的試驗(yàn)將繼續(xù)辨別支持這種治療方法的免疫機(jī)制，并將進(jìn)一步描述這種方法治療癌癥的臨床益處。

目的：盡管EGFR酪氨酸激酶抑制劑在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中的作用已經(jīng)確立，但不可避免地會(huì)產(chǎn)生耐藥性，治療方案很少，尤其是在EGFRT790M陰性耐藥的NSCLC中。

在惡性環(huán)境中，增殖的腫瘤傾向于通過(guò)將促血管生成和抗血管生成介質(zhì)的平衡轉(zhuǎn)向促血管生成結(jié)果來(lái)激活血管生成。在所有已知的調(diào)節(jié)血管生成的分子中，VEGF及其受體受到了最多的關(guān)注，因?yàn)閂EGF在調(diào)節(jié)生理和病理性血管生成中的關(guān)鍵作用。nnVEGF與VEGFR2的結(jié)合是血液內(nèi)皮細(xì)胞中觸發(fā)血管生成的主要信號(hào)事件。VEGF與VEGFR結(jié)合會(huì)啟動(dòng)各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，這些信號(hào)通路可調(diào)節(jié)血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞存活、遷移和增殖等過(guò)程。VEGFR1所起的作用尚不清楚。VEGFR1結(jié)合VEGFA的親和力比VEGFR2高，但激酶活性較弱；據(jù)推測(cè)，VEGFR1可能起到將VEGFA與VEGFR2隔離的作用。

抗血管生成藥物可根據(jù)三種作用機(jī)制進(jìn)行分類：結(jié)合和耗盡VEGF配體的單克隆抗體、結(jié)合VEGFR的單克隆抗體和阻斷VEGFR細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶抑制劑。除了血管調(diào)節(jié)外，新出現(xiàn)和不斷發(fā)展的數(shù)據(jù)表明VEGF是TME內(nèi)免疫抑制的重要介質(zhì)。VEGF能夠驅(qū)動(dòng)一系列免疫抑制機(jī)制，影響產(chǎn)生有效抗癌免疫反應(yīng)的能力。

一項(xiàng)來(lái)自隨機(jī)Ib期隊(duì)列的基因組相關(guān)研究在不可切除的中評(píng)估了atezolizumab單獨(dú)或與貝伐單抗聯(lián)合使用。該研究評(píng)估了根據(jù)基因特征定義的免疫生物標(biāo)志物亞群。與單獨(dú)使用atezolizumab相比，聯(lián)合治療的無(wú)進(jìn)展生存益處在以下生物標(biāo)志物高表達(dá)的患者中尤為顯著：VEGFR2基因、髓系、Treg和髓系細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體1

血管生成和免疫逃逸是相互依賴的過(guò)程，通常同時(shí)發(fā)生，被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志;

VEGF配體包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD和PlGF，它們與各種VEGFR的組合相互作用。通過(guò)VEGFR1/R2的典型VEGF信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)幾種激酶的活性，并最終在血管生成和血管生成過(guò)程中指導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移、存活和血管通透性。

多種抑制劑阻斷VEGFA誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。貝伐單抗和雷珠單抗結(jié)合VEGFA?？扇苄郧逗鲜荏w阿柏西普結(jié)合VEGFA、PlGF和FR2特異性單克隆抗體ramuci乳mab可阻止VEGFR2依賴性信號(hào)傳導(dǎo)。許多小分子TKI可阻斷VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)。

CPI已經(jīng)徹底改變了NSCLC的治療，大多數(shù)新診斷的晚期NSCLC患者適合使用PD1或PDL1抗體進(jìn)行治療，無(wú)論是作為單一療法還是聯(lián)合療法。

IMpower150研究旨在評(píng)估PDL1阻斷與化療和抗VEGF的免疫調(diào)節(jié)作用的臨床益處。總共1，202名患者被隨機(jī)分配到三組之一接受：阿特珠單抗加卡鉑紫杉醇，阿特珠單抗貝伐珠單抗卡鉑紫杉醇，貝伐單抗加卡鉑紫杉醇。

與接受BCP治療的患者相比，接受ABCP治療的患者的PFS和OS得到改善，ORR也有所增加。無(wú)論P(yáng)DL1表達(dá)水平、基線肝轉(zhuǎn)移的存在和EGFR/ALK基因改變。

相對(duì)于BCP，ABCP治療顯著改善了EGFR突變或肝轉(zhuǎn)移患者的PFS和OS，但在這些重要的臨床亞組中，ACP方案與BCP相比并未顯示出改善的PFS或生存率。

這些數(shù)據(jù)表明，除了atezolizumab和化療外，還需要通過(guò)抑制血管生成和逆轉(zhuǎn)TME中VEGF驅(qū)動(dòng)的免疫抑制的貝伐單抗，以在攜帶EGFR突變或肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中釋放臨床有效的抗癌免疫。

在過(guò)去的十年里，癌癥免疫療法極大地改變了癌癥的治療格局。這一重大的治療進(jìn)展在很大程度上是通過(guò)開(kāi)創(chuàng)性的臨床前和臨床研究實(shí)現(xiàn)的，這些研究側(cè)重于使用阻斷免疫調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)的抗體進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。免疫檢查點(diǎn)，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4、程序性細(xì)胞死亡蛋白1和程序性細(xì)胞死亡1配體1對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)起負(fù)調(diào)節(jié)作用，這些免疫反應(yīng)在允許癌細(xì)胞逃避免疫破壞方面起著關(guān)鍵作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是針對(duì)PD1/PDL1軸或4的單克隆抗體。ICIs減弱抑制性T細(xì)胞激活信號(hào)，從而允許腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞克服調(diào)節(jié)機(jī)制，以產(chǎn)生有效的抗腫瘤反應(yīng)。

抑制PD1/PDL1軸的藥物的一個(gè)標(biāo)志是誘導(dǎo)深度和持久的抗腫瘤反應(yīng)，這可以轉(zhuǎn)化為各種腫瘤組織學(xué)患者的生存獲益。與之前的治療標(biāo)準(zhǔn)相比，抗PD1治療顯著提高了晚期黑色素瘤、肺癌和腎癌患者的5年生存率。然而，長(zhǎng)期反應(yīng)僅限于少數(shù)患者，估計(jì)87的PD1/PDL1適應(yīng)癥患者的癌癥將無(wú)反應(yīng)。大多數(shù)對(duì)PD1/PDL1抑制產(chǎn)生耐藥性的患者要么對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)，要么在一段時(shí)間的反應(yīng)后復(fù)發(fā)。此外，一些腫瘤類型，例如胰腺癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌、膽道癌和前列腺癌，似乎對(duì)PD1/PDL1軸阻滯具有固有的抗性。導(dǎo)致原發(fā)性或獲得性耐藥的一個(gè)主要原因是腫瘤能夠利用替代免疫抑制機(jī)制，從而繞過(guò)檢查點(diǎn)封鎖。總的來(lái)說(shuō)，腫瘤微環(huán)境、腫瘤免疫原性、抗原呈遞以及腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都在對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)和抵抗中發(fā)揮重要作用。

TME內(nèi)的異常與被抑制的抗癌免疫密切相關(guān)，這對(duì)免疫療法的有效性產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。因此，聯(lián)合治療，例如免疫細(xì)胞類型的TME的特定免疫組分，治療重編程可以克服關(guān)卡封鎖TME誘導(dǎo)的阻力，從而增強(qiáng)或重振抗癌免疫力。ICI與化療、靶向藥物和4抗體等治療方式相結(jié)合已經(jīng)成功開(kāi)發(fā)，并且正在進(jìn)行進(jìn)一步研究以評(píng)估其他組合方法，包括放射和免疫調(diào)節(jié)劑。

在TME中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子驅(qū)動(dòng)的血管生成是腫瘤相關(guān)免疫抑制的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。VEGF介導(dǎo)的免疫抑制已在各種臨床前和臨床研究中得到廣泛研究，這些研究共同強(qiáng)調(diào)了癌癥患者聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷和VEGF抑制的基礎(chǔ)機(jī)制。

在這篇綜合綜述中，我們重點(diǎn)關(guān)注支持VEGF介導(dǎo)的免疫抑制的機(jī)制，以及如何通過(guò)聯(lián)合VEGF和PD1阻斷劑在癌癥患者中消除這些機(jī)制以增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。鑒于PD1抑制劑和抗血管生成藥物的組合目前已獲批或即將獲批用于治療各種惡性腫瘤，這些機(jī)制概念和臨床方法非常相關(guān)且及時(shí)。我們還強(qiáng)調(diào)了與VEGF和PD1通路雙重靶向相關(guān)的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

活化的T細(xì)胞表達(dá)PD1，PD1與其特定的配體結(jié)合以抑制活化。通過(guò)使用抗PD1或抗PDL1抗體阻斷PD1軸可防止這種抑制性相互作用，并通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖，增強(qiáng)其效應(yīng)功能，從而釋放抗腫瘤T淋巴細(xì)胞的活性。

Chen和Mellman將癌癥免疫表征為一個(gè)七步、自我傳播、循環(huán)、多步驟的過(guò)程，稱為癌癥免疫循環(huán)。為了產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫，需要一系列T細(xì)胞介導(dǎo)的能夠殺死腫瘤細(xì)胞的逐步事件。CIC的七個(gè)步驟可以分為3個(gè)不同的階段：1.免疫效應(yīng)細(xì)胞的募集和激活；細(xì)胞運(yùn)輸和浸潤(rùn)到腫瘤中；3.識(shí)別和殺死癌細(xì)胞。在CIC的步驟1到3中，從腫瘤細(xì)胞釋放的腫瘤抗原被樹(shù)突狀細(xì)胞吸收和處理，然后呈遞給T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞的啟動(dòng)和激活。在第4步中，激活的效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，被運(yùn)送到腫瘤，然后滲入腫瘤床，在那里它們附著并破壞癌細(xì)胞。惡性細(xì)胞的殺死導(dǎo)致腫瘤衍生抗原的額外釋放和CIC的重新啟動(dòng)。腫瘤能夠通過(guò)阻礙CIC中的一個(gè)或多個(gè)步驟來(lái)逃避免疫監(jiān)視，從而使腫瘤免受免疫破壞。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：我們對(duì)59例第一代和第二代EGFRTKI耐藥的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了全外顯子組和轉(zhuǎn)錄組分析，以表征和比較T790M陽(yáng)性和陰性疾病中介導(dǎo)耐藥性的分子改變。

結(jié)果：轉(zhuǎn)錄分析顯示，在T790M腫瘤中，腺癌家族基因的表達(dá)普遍缺失，多重免疫組化的正交分析證實(shí)了這一點(diǎn)。T790M腫瘤具有豐富的基因組特征，如TP53突變、3Q染色體擴(kuò)增、全基因組倍增和非老化突變特征。幾乎一半的耐藥腫瘤被進(jìn)一步歸類為免疫性腫瘤，臨床結(jié)果取決于免疫細(xì)胞浸潤(rùn)狀態(tài)和T790M狀態(tài)。最后，使用貝葉斯統(tǒng)計(jì)方法，我們探索了如何使用綜合的基因組和轉(zhuǎn)錄圖譜來(lái)預(yù)測(cè)T790M和T790M疾病。

在非小細(xì)胞肺癌中，激活EGFR基因的驅(qū)動(dòng)突變代表了最常見(jiàn)的可操作的治療改變。EGFR酪氨酸激酶抑制劑是晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。先期治療模式包括第一代、第二代或第三代EGFRTKI，單獨(dú)或與其他療法聯(lián)合使用。然而，盡管應(yīng)答率高達(dá)80，但在中位數(shù)10至17個(gè)月后不可避免地會(huì)出現(xiàn)耐藥性。

在這里，通過(guò)對(duì)59例1G/2GTKI耐藥的EGFR突變的NSCLC患者的全外顯子組和轉(zhuǎn)錄組的分析，我們首次提出了EGFRTKI耐藥的基因組和轉(zhuǎn)錄綜合描述。我們首先分析了特定的基因改變與耐藥性發(fā)生反復(fù)相關(guān)的程度，重新評(píng)估了先前報(bào)道的許多EGFRT790M突變以外的遺傳耐藥性機(jī)制的統(tǒng)計(jì)證據(jù)。通過(guò)對(duì)T790M和T790M隊(duì)列的進(jìn)一步對(duì)比，我們描繪了這兩種不同抗性狀態(tài)背后的基因組和轉(zhuǎn)錄改變。值得注意的是，這在T790M病例中顯示了頻繁和廣泛的去分化和譜系可塑性。此外，我們探索了EGFRTKI耐藥的免疫格局，顯示許多T790M樣本是“熱”腫瘤，在一線EGFRTKI上進(jìn)展時(shí)間較短，這表明在這組EGFRTKI耐藥腫瘤中，免疫微環(huán)境具有靶向和調(diào)節(jié)作用。

最近的試驗(yàn)表明，與1GEGFRTKI相比，預(yù)先聯(lián)合鉑雙聯(lián)化療和EGFRTKI、聯(lián)合抗血管生成劑和EGFRTKI以及單獨(dú)使用或Osimertinib可改善療效。一項(xiàng)觀察性研究還表明，在Osimertinib之后使用afatinib的序貫治療策略可能會(huì)改善相當(dāng)大比例的患者的結(jié)果。重要的是，一線Osimertinib在許多國(guó)家仍然沒(méi)有得到報(bào)銷，而且Osimertinib缺乏成本效益已經(jīng)在許多不同的醫(yī)療系統(tǒng)中得到證明，包括美國(guó)。綜上所述，這說(shuō)明EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的治療選擇和排序越來(lái)越復(fù)雜，關(guān)于最佳一線治療的爭(zhēng)論還在繼續(xù)。最終，結(jié)合臨床和分子特征改進(jìn)患者選擇將是優(yōu)化治療策略的關(guān)鍵。

對(duì)1G和2GEGFRTKI耐藥的最常見(jiàn)機(jī)制是EGFRT790M“看門”突變，它出現(xiàn)在50到60的患者中。Osimertinib對(duì)T790M具有高選擇性，最初被開(kāi)發(fā)并被批準(zhǔn)用于治療T790M陽(yáng)性耐藥性。其余患者以及接受3GEGFRTKI治療的患者的耐藥機(jī)制被認(rèn)為是多樣化的，包括旁路信號(hào)通路的激活，如MET或HER2擴(kuò)增，罕見(jiàn)的通過(guò)小細(xì)胞轉(zhuǎn)化或上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的表型改變，以及其他致癌驅(qū)動(dòng)因素的改變，如BRAF，KRAS和RET，或EGFRC797S突變?？傮w而言，T790M陰性EGFRTKI耐藥仍然是一個(gè)有重大醫(yī)療需求的患者群體。目前的治療選擇主要局限于細(xì)胞毒性化療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)率較低。盡管上述先前的研究已經(jīng)確定了與抗藥性有關(guān)的假定的基因組改變，但這些方法在很大程度上局限于利用靶向面板進(jìn)行基因組圖譜分析，或者在沒(méi)有伴隨基因組分析的情況下進(jìn)行轉(zhuǎn)錄圖譜分析。重要的是，在抗性發(fā)生時(shí)，缺乏無(wú)偏移和完整的分子圖譜研究，用于聯(lián)合描述支撐抗性狀態(tài)的基因組和轉(zhuǎn)錄特征。

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