殼聚糖在傷口愈合中的作用與應(yīng)用論文
殼聚糖是甲殼素脫乙酰基的產(chǎn)物，又名甲殼胺、殼多糖、聚氨基葡萄糖等，是地球上含量僅次于纖維素的天然有機高分子化合物，也是迄今所發(fā)現(xiàn)的唯一天然堿性多糖，其化學(xué)名稱為β-（1,4）-2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖。甲殼素廣泛存在于節(jié)足動物的甲殼以及細菌的細胞壁中，在自然界中含量巨大，來源廣泛。殼聚糖作為甲殼素的衍生物，由于具有良好的生物相容性、可降解性、吸附性、成膜性、抗菌性、無毒性，以及能夠加速傷口愈合等性能，在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域獲得廣泛的應(yīng)用。尤其是21 世紀以來，以殼聚糖為原料的醫(yī)用敷料得到快速發(fā)展，成為生物質(zhì)材料研究中的一個熱點。
1 殼聚糖的生物學(xué)特性
1. 1 生物相容性
殼聚糖在醫(yī)學(xué)上的生物相容性主要體現(xiàn)在血液相容性、力學(xué)相容性和組織相容性三方面。三者既相互聯(lián)系，又各有側(cè)重。當殼聚糖與血液接觸后，具有在血液中一直保持有效生物活性的能力，不會破壞血液的有效成分，不會出現(xiàn)溶血、凝血和血栓等現(xiàn)象，并具有一定的強度和彎曲性，可通過改性來滿足人體不同組織部位的要求。
1. 2 表面活性
殼聚糖大分子鏈中含有較多的氨基和羥基等活性基團，可以對其進行交聯(lián)、接枝、酰化、羧甲基化等化學(xué)改性，生成多種衍生物，改善其性能。酰化反應(yīng)是殼聚糖化學(xué)改性中研究最多的一種反應(yīng)，可大大改善其溶解性能。殼聚糖膜經(jīng)過交聯(lián)改性后，強度和化學(xué)穩(wěn)定性均有所增強。
1. 3 可生物降解性
殼聚糖是由葡萄糖胺以β-1,4-苷鍵連接成的多糖，可被傷口處細胞分泌的溶菌酶、殼多糖酶等降解，從而被肌體組織和器官吸收，具有較好的生物降解性。低脫乙酰度的殼聚糖受酶的降解作用較為顯著，高脫乙酰度的殼聚糖降解相對緩慢。
1. 4 無毒性
殼聚糖不溶于血液，抗原性較低，與體內(nèi)存在的氨基葡萄糖具有類似的結(jié)構(gòu)，是一種安全、無毒的生物醫(yī)用材料。王曉芹等[1]在兔皮膚上分別使用殼聚糖原液進行皮膚刺激實驗、角結(jié)膜刺激實驗、肌肉刺激實驗和細胞毒性實驗，結(jié)果證明殼聚糖對兔皮膚、肌肉和角結(jié)膜無刺激性，無細胞毒性，與組織的相容性較好。
2 殼聚糖在傷口愈合中的作用
2. 1 抗菌
目前，對于殼聚糖的抗菌機理主要存在三種推測：一是殼聚糖大分子鏈帶正電，細菌的細胞壁帶負電，兩者相互接觸，殼聚糖與細菌表面產(chǎn)生靜電吸附作用，影響細菌的正常活動，使細菌發(fā)生絮凝，從而抑制細菌的生長；二是低相對分子質(zhì)量的殼聚糖可以穿透細菌的細胞壁和細胞膜進入到細胞內(nèi)，破壞了細菌體內(nèi)遺傳物質(zhì) DNA 與 RNA 的相互作用，阻礙細菌的繁殖；三是殼聚糖表面的自由氨基可以與對細菌生長起關(guān)鍵作用的金屬離子以及酶的輔助因子進行螯合，抑制細菌對微量元素的攝取以及與營養(yǎng)物質(zhì)的結(jié)合，阻礙其生長[2].影響殼聚糖抗菌性的因素有很多，包括分子質(zhì)量、脫乙酰度、濃度、pH 值和溶劑種類等。由于殼聚糖的抑菌性隨分子質(zhì)量和菌種的不同而不同，因此難以確定抗菌活性與相對分子質(zhì)量之間的關(guān)系，但殼聚糖的抗菌性隨脫乙酰度的升高而增強，并與pH 值成反比關(guān)系[3].
2. 2 止血
殼聚糖的止血作用主要體現(xiàn)在三個方面[4]:
一是殼聚糖表面的正電荷可與紅細胞表面的負電荷發(fā)生黏附聚集，產(chǎn)生靜電中和反應(yīng)，解除其間的排斥作用，使血液凝聚；二是殼聚糖可中和血小板活化后表面產(chǎn)生的負電荷，迅速形成血凝塊，起到止血的作用；三是由于殼聚糖獨特的分子結(jié)構(gòu)，能夠在體內(nèi)與血漿蛋白及一些重要的凝血因子結(jié)合，從而使血凝塊更牢固。
2. 3 促進創(chuàng)傷組織再生和減少疤痕形成
殼聚糖是巨噬細胞的陽性趨化劑，能夠激活和誘導(dǎo)各種生長因子，作用于周圍缺損的細胞，加快其增殖，并加速細胞吞噬作用去除降解碎片。殼聚糖還可抑制傷口處Ⅰ型骨膠原的產(chǎn)生，促進Ⅲ型膠原蛋白的分泌以及肉芽組織和上皮組織的生成，減少傷口收縮，從而起到減小疤痕的作用[5].
3 殼聚糖醫(yī)用敷料的應(yīng)用
根據(jù)不同組織部位對醫(yī)用敷料的要求不同，殼聚糖敷料可以制成各種不同的形狀，如薄膜狀、纖維狀、海綿狀和水凝膠狀等，也可以與聚乙烯醇（PVA）、聚環(huán)氧乙烷、膠原、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽和明膠等其他高分子聚合物材料復(fù)合，通過共混、接枝共聚等手段引入其他大分子鏈或向其中添加藥物，以改進殼聚糖敷料的性能，滿足醫(yī)用要求。
3. 1 薄膜類敷料
殼聚糖具有良好的成膜性，可利用該特性將其制成各種各樣的醫(yī)用薄膜類敷料，如人工皮膚、促骨生長膜、口腔潰瘍膜、牙周引導(dǎo)組織再生膜和藥物載體控釋膜等。采用不同的制膜工藝可以制成不同性能和用途的殼聚糖膜，而且殼聚糖的脫乙酰度、相對分子質(zhì)量、濃度和化學(xué)改性等都會對膜的性能產(chǎn)生巨大的影響。董德剛等[6]采用溶劑蒸發(fā)-凝膠法，通過專一性殼聚糖內(nèi)切酶高效降解殼聚糖的方法，成功研制出具有納米結(jié)構(gòu)的醫(yī)用多孔殼聚糖膜，反應(yīng)條件溫和，制得的薄膜空隙均勻、無毒性，多孔結(jié)構(gòu)有利于對藥物進行緩釋、吸附，促進細胞生長，可用作藥物載體。
吳清凌[7]將納米 TiO2與純殼聚糖共混制膜，納米 TiO2均勻地分散在殼聚糖中，改變了殼聚糖大分子原來的排列，極大地提高了復(fù)合膜的結(jié)晶度。對復(fù)合膜進行熱學(xué)及拉伸等性能測試，納米TiO2改性后殼聚糖膜的熱穩(wěn)定性和斷裂強度均有所提高。
趙婧[8]分別采用共混熔融-澆鑄成膜工藝和冷凍干燥法制備聚乳酸/聚己內(nèi)酯（PLA/PCL）復(fù)合薄膜和殼聚糖/明膠復(fù)合海綿，然后以 PLA/PCL 薄膜為外層，殼聚糖/明膠海綿為內(nèi)層制備出 PLA/PCL-殼聚糖/明膠復(fù)合型醫(yī)用敷料。該敷料可形成一個有利于傷口愈合的創(chuàng)面微環(huán)境，具有一定的強韌性、良好的細胞相容性和高吸液性，以及具有抗菌、消炎、止血、鎮(zhèn)痛等功效。
3. 2 海綿類敷料
海綿是一種具有多孔結(jié)構(gòu)、內(nèi)含氣體的固體材料。殼聚糖為天然高分子多糖類物質(zhì)，與細胞外基質(zhì)糖胺聚糖的.結(jié)構(gòu)類似，可將其制成海綿狀生物醫(yī)用敷料。該種敷料可抵抗細菌的侵入，其海綿狀多孔結(jié)構(gòu)能夠有效控制皮膚表層水蒸氣的透過速率以及傷口分泌物的排出，因此在傷口敷料領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。
陳超等以蠶蛹殼聚糖和明膠為主要原料，通過冷凍真空干燥法制備出海綿止血材料，并探討了濃度、混合比例、助劑、預(yù)凍溫度和時間等因素對其止血指數(shù)（BCI）的影響。結(jié)果表明，質(zhì)量濃度為30 g / L,殼聚糖與明膠混合比例為 1∶1,添加 0. 01%的戊二醛和 0. 5% 的 CaCl2,在 - 40 ℃ 下預(yù)凍 1 h制得的海綿敷料止血效果最好。
王茵等[10]以羅非魚的魚鱗為原料，經(jīng)低溫酶解提取出型膠原，將其與殼聚糖進行混合交聯(lián)，經(jīng)過冷凍干燥形成具有蜂窩狀多孔的三維立體結(jié)構(gòu)，制成膠原-殼聚糖止血海綿。該止血海綿具有較高的強度，三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)有利于吸附血液中的血小板，促進止血過程。
樊李紅等[11]利用殼聚糖帶有的陽離子和海藻酸鈉帶有的陰離子之間的聚電解質(zhì)作用，成功制備出聚電解質(zhì)海綿敷料，引入多種抗菌劑，大大增強了其抗菌性，并具有較好的吸水性、透氣性和穩(wěn)定性。
丁曄等[12]以殼聚糖、明膠、PVA 和海藻酸鈉為原料，制備出四元多孔復(fù)合海綿敷料。該敷料為乳白色，親水性好，具有較高的透氣率和吸水率。制備時利用聚陰離子（海藻酸鹽）和聚陽離子（殼聚糖）的靜電吸附作用，構(gòu)成海綿網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可代替醛類等交聯(lián)劑，降低其毒副作用，是一種有良好應(yīng)用前景的生物功能性敷料。
3. 3 水凝膠類敷料
水凝膠是一種以水為分散介質(zhì)，同時具有親水基團和疏水基團的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。親水基團可與水分子結(jié)合，而疏水基團遇水后則膨脹形成聚合物，在水中能夠吸收大量的水分子產(chǎn)生溶脹，并在溶脹后可以保持其原有結(jié)構(gòu)而不會溶解。水凝膠具有良好的生物相容性，在生物化學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛的用途。
王津等[13]優(yōu)化了殼聚糖/明膠/甘油磷酸鈉體系溫敏水凝膠的制備工藝，并以布洛芬為模型藥物對其進行藥物緩釋研究。結(jié)果表明，該水凝膠的pH 值與人體的酸堿度相近，甘油磷酸鈉的添加延長了藥物緩釋的時間，而且可以避免因使用化學(xué)交聯(lián)劑而導(dǎo)致的毒性問題。
柳淑婧等[14]以 PVA 和殼聚糖為原料，中性聚山梨酯-80 作為乳化劑，制備出 PVA/殼聚糖多孔水凝膠，具有高孔隙率、高含水性和較好的細胞相容性等特性，可以提高細胞的黏附性，與天然軟骨組織相似，在軟骨修復(fù)方面具有較大發(fā)展?jié)摿Α?/p>
蔣凱鳴等[15]用高黏度、高純度、高生物活化性的β-殼聚糖代替 α-殼聚糖制備醫(yī)用凝膠，測試其在不同 pH 值條件下的緩釋性能。測試數(shù)據(jù)顯示，β-殼聚糖凝膠 4 h 內(nèi)可釋放 90% 的載體物質(zhì)，并具有較好的穩(wěn)定性。
3. 4 載藥類敷料
在殼聚糖敷料中添加藥物可有效提高敷料的性能，促進組織再生，加速傷口愈合。常用的抗菌藥物有銀離子、鋅離子、環(huán)丙沙星、呋喃西林以及中藥提取物等，還可添加堿性細胞生長因子，促進肉芽組織增生及表皮細胞的生長，從而縮短傷口愈合的時間。
王軍等[16]以殼聚糖為膜材，輔以明膠和甘油提高其黏附性和柔軟性，并添加氧氟沙星藥物，采用流延法制備了口腔潰瘍藥膜。試驗證實，該藥膜具有消炎、止血、抗菌和加快潰瘍面愈合等特點，無毒，具有良好的生物降解性和相容性 ,具有更高的臨床應(yīng)用價值。
Alemdaroglu 等[17]研究了含表皮生長因 子EGF 的殼聚糖凝膠對小白鼠二級燒傷的治愈效果。試驗表明，該凝膠不僅可提高對創(chuàng)面的抗感染性，還具有藥物緩釋和引流等作用，可使細胞增殖加速，促進傷口愈合。
Cullen 等[18]報道了以膠原蛋白、殼聚糖為原料制成的傷口敷料，同時在敷料中添加銀鹽類抗菌劑，增強抗菌效果，減少傷口感染，并具有抗氧化活性，適用于慢性傷口的愈合。
彭耿等[19]將巰基化殼聚糖和砜基葡聚糖進行交聯(lián)反應(yīng)，制備出水凝膠，將其負載骨誘導(dǎo)生長因子后，植入小鼠體內(nèi)，研究其在小鼠體內(nèi)的降解和成骨情況。組織學(xué)評價結(jié)果表明，負載生長因子的凝膠異位成骨效果顯著，可用于組織修復(fù)。
3. 5 衍生物類敷料
殼聚糖大分子中具有羥基和氨基活性較大的基團，可以通過不同的方法得到各種不同的衍生物，如季銨鹽衍生物、羧甲基殼聚糖（CMCS）和異丁基殼聚糖等。許多殼聚糖衍生物的生物活性優(yōu)于殼聚糖，被廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)。
N,O-CMCS 是殼聚糖經(jīng)羧甲基化而得的水溶性多糖，保濕性好。Chen 等[20]將一定濃度的N,O-CMCS 溶液滴入膠原溶液中，加入硫酸軟骨素，經(jīng)冷凍干燥后得到三維多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)敷料，再通過化學(xué)交聯(lián)以提高敷料的強度。王丹等[21]將 CMCS 和甘油磷酸鈉共混，制成對溫度比較敏感的溫敏凝膠，并采用 MTT 和體外細胞培養(yǎng)技術(shù)，測定不同濃度的 CMCS 凝膠對牙周膜細胞的影響，通過對比確定了溫敏凝膠的最佳濃度。
劉權(quán)等[22]利用海藻酸鹽的凝膠化作用，將藥物載入微球中，再與 CMCS/PVA 共混溶液復(fù)合，經(jīng)多次冷凍-解凍制備出復(fù)合水凝膠，并以牛血清白蛋白為模型藥物，討論了不同 pH 值條件下水凝膠的藥物釋放性能。結(jié)果表明，在中性或弱堿性緩沖液中該復(fù)合水凝膠具有較好的藥物緩釋性。
4 結(jié)語
殼聚糖及其衍生物在治療傷口方面具有顯著的效果，是一種優(yōu)異的醫(yī)用敷料及組織工程材料，但由于殼聚糖存在可紡性不佳、強度比較差等缺點，難以滿足生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的要求，限制了純殼聚糖在醫(yī)用領(lǐng)域的發(fā)展。因此，對殼聚糖進行改性、與其他材料進行復(fù)合以及加強載藥體系的開發(fā)，是今后殼聚糖醫(yī)用敷料的研究熱點。相信在未來，殼聚糖及其衍生物不僅作為體外醫(yī)用敷料將獲得廣泛應(yīng)用，而且在體內(nèi)敷料的研發(fā)方面也將具有無限的發(fā)展?jié)摿Α?/p>
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