我真不是醫(yī)二代 490.死亡原因

（繼續(xù)說(shuō)移植，這次聚焦一下行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)當(dāng)初標(biāo)準(zhǔn)不明，源頭成謎一直被人詬病，甚至到了集體抵制的程度）

（明天白天改文，臨近年關(guān)，醫(yī)院和家里的事兒也越來(lái)越多，大家見(jiàn)諒）

國(guó)內(nèi)85年開(kāi)始實(shí)行不可描述臟器來(lái)源，用以應(yīng)對(duì)數(shù)量日益zezegtttt的器官移sahujg手術(shù)。但器官數(shù)量缺口并非字面意義上說(shuō)的那樣，只是數(shù)量稀少。

其實(shí)里面有許多復(fù)雜因素存在，腦死亡不被接受，器官運(yùn)輸困難，器官移植手術(shù)成功率低下，圍手術(shù)期管理缺乏標(biāo)準(zhǔn)。一系列因素綜合在一起，再算上國(guó)人龐大的人口，自然就出現(xiàn)了供不應(yīng)求的局面。

85年的辦法確實(shí)有不妥的地方，不想著腳踏實(shí)地慢慢提升實(shí)力，卻想靠這種辦法來(lái)提升手術(shù)量。最后導(dǎo)致了90年代移植手術(shù)的止步不前，甚至有了一絲衰敗倒退的跡象。

進(jìn)入新世紀(jì)后，雖然技術(shù)提升了，但這點(diǎn)卻成了醫(yī)療領(lǐng)域的黑幕。

棒子國(guó)有美容旅游，國(guó)內(nèi)就有移植旅游。

國(guó)外雖然一直批評(píng)我們的做法，覺(jué)得不人道，但真正到了抵制程度淡定還是要屬《柳葉刀》2011年發(fā)表的文章，希望國(guó)際社會(huì)應(yīng)該聯(lián)合抵制中國(guó)將死刑犯作為器官移植供體的行為，呼吁對(duì)中國(guó)要做到三個(gè)“不”：“不接受、不發(fā)表、不合作”。

“不接受”：國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議拒絕接受來(lái)自中國(guó)的相關(guān)論文；

“不發(fā)表”：同行評(píng)審期刊拒絕發(fā)表來(lái)自中國(guó)的相關(guān)論文；

“不合作”：國(guó)際醫(yī)學(xué)界應(yīng)該拒絕與中國(guó)合作進(jìn)行這類器官移植的研究。

1前言

據(jù)統(tǒng)計(jì)中國(guó)每年超過(guò)30萬(wàn)人死于肝細(xì)胞肝癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌），占全球肝癌死亡人數(shù)的一半左右。而肝移植是被全世界認(rèn)可的治療終末期肝病最有效的手段之一。我國(guó)自20世紀(jì)90年代掀起第二次肝移植熱潮以來(lái)，肝移植事業(yè)發(fā)展迅猛，呈專業(yè)化和規(guī)模化發(fā)展態(tài)勢(shì)，在移植數(shù)量和質(zhì)量方面已接近或達(dá)到西方發(fā)達(dá)國(guó)家水平。根據(jù)中國(guó)肝移植注冊(cè)中心數(shù)據(jù)，近5年來(lái)，中國(guó)大陸肝癌肝移植例數(shù)占肝移植總例數(shù)的36.8。為指導(dǎo)全國(guó)肝移植工作更規(guī)范、有效、安全地開(kāi)展，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)等行業(yè)學(xué)會(huì)組織專家于2014年制定《肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南》，重點(diǎn)闡述肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)、術(shù)前降期治療、抗病毒治療、免疫抑制劑應(yīng)用和術(shù)后復(fù)發(fā)防治五部分內(nèi)容。近年來(lái)，肝癌肝移植領(lǐng)域出現(xiàn)了一些新進(jìn)展，為適應(yīng)我國(guó)肝癌肝移植面臨的發(fā)展新形勢(shì)，現(xiàn)對(duì)指南進(jìn)行更新。本指南采用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)主要參考2001牛津證據(jù)分級(jí)（詳見(jiàn)表1），推薦意見(jiàn)強(qiáng)度主要參考GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)等

2肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)

在全球范圍內(nèi)，供肝短缺問(wèn)題仍然嚴(yán)重。在我國(guó)，近年來(lái)隨著公民逝世后器官捐獻(xiàn)的不斷發(fā)展，供肝短缺問(wèn)題略有緩解，但供肝數(shù)量仍遠(yuǎn)不能滿足患者需求。1996年，意大利Mazzaferro等［3］率先提出選擇合并肝硬化的小肝癌患者進(jìn)行肝移植，建立了米蘭標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)要求單一癌灶直徑不大于5cm或多發(fā)癌灶數(shù)目不多于3個(gè)，且最大直徑不大于3cm；此外腫瘤無(wú)肝內(nèi)大血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植受者獲得了長(zhǎng)期存活［36］。但米蘭標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝癌大小和數(shù)目的限制過(guò)于嚴(yán)格，如果根據(jù)米蘭標(biāo)準(zhǔn)，很多肝癌患者將失去肝移植機(jī)會(huì)。基于此，國(guó)際上出現(xiàn)了一些新的肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，如加州大學(xué)舊金山分校（UniversityofCalifornia，，UCSF）標(biāo)準(zhǔn)、UptoSeven標(biāo)準(zhǔn)等。這些新標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)臨床驗(yàn)證，不僅擴(kuò)大了受者人群，并取得與米蘭標(biāo)準(zhǔn)相似的移植生存率［78］。但上述標(biāo)準(zhǔn)都忽略了腫瘤的生物學(xué)特性。2008年，中國(guó)提出的杭州標(biāo)準(zhǔn)首次引入腫瘤生物學(xué)特性和病理學(xué)特征作為肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，這是對(duì)以往標(biāo)準(zhǔn)局限于腫瘤形態(tài)學(xué)的突破。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的肝癌受者均獲得滿意的術(shù)后生存率［915］。根據(jù)全國(guó)多中心臨床研究結(jié)果，杭州標(biāo)準(zhǔn)又可細(xì)分為兩類：A類為腫瘤直徑≤8cm或腫瘤直徑>8cm，但甲胎蛋白（alphafetalprotein，AFP）≤100ng/mL；B類為腫瘤直徑>8cm，但AFP為100400ng/mL；符合杭州標(biāo)準(zhǔn)A類的受者預(yù)后更好［16］。對(duì)于肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)者，如符合肝癌肝移植準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，可行補(bǔ)救性肝移植［1719］。對(duì)于肝癌肝移植術(shù)后移植物失功者，可謹(jǐn)慎選擇再次肝移植

3肝癌肝移植術(shù)前降期治療

肝癌肝移植術(shù)前降期治療目的是減輕腫瘤負(fù)荷，降低分期，使超出肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)的患者能夠獲得肝移植機(jī)會(huì)。降期治療主要適用于不符合現(xiàn)有肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)門(mén)靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者［1922］。

有效的降期治療方法主要包括肝動(dòng)脈栓塞化療（，TACE）［19，21，23］、釔90微球肝動(dòng)脈放射栓塞（，TARE）［2324］和局部消融治療等。TARE的降期效果令人滿意，而在減少住院時(shí)間及并發(fā)癥方面相比TACE更具優(yōu)勢(shì)［20，2324］。局部消融治療包括射頻消融、微波消融、冷凍消融和經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射等方法。目前認(rèn)為，聯(lián)合運(yùn)用多種治療方法可以達(dá)到更好的降期療效。

降期治療的療效一般采用對(duì)比增強(qiáng)CT和MRI，并結(jié)合AFP等腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行綜合評(píng)估，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括腫瘤大小、數(shù)目、AFP水平變化等［2531］。對(duì)部分超出肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的患者，若經(jīng)降期治療后達(dá)到相關(guān)移植標(biāo)準(zhǔn)再接受肝移植，可達(dá)到與符合標(biāo)準(zhǔn)受者相似的無(wú)瘤生存率與總體生存率［3233］。歐洲肝病研究學(xué)會(huì)等提出的肝移植及肝癌臨床指南中均建議對(duì)于預(yù)估等待期長(zhǎng)于6個(gè)月的肝癌患者應(yīng)在等待期及時(shí)接受抗腫瘤的降期或橋接治療［3435］。

4肝癌肝移植受者抗病毒治療

中國(guó)肝癌肝移植受者90以上與乙型肝炎病毒（hepatitisBvi乳s，HBV）感染相關(guān)。肝移植前HBV載量高以及肝移植后乙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱乙肝）復(fù)發(fā)的受者，肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此對(duì)乙肝肝移植受者盡早行抗病毒治療，盡快降低HBV水平，有助于降低移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率，提高受者長(zhǎng)期生存率［3638］。HBV載量高的等待肝移植患者應(yīng)采用恩替卡韋、替諾福韋等強(qiáng)效、高耐藥屏障核苷（酸）類似物（nucleoside/nucleotideanalogues，NAs）。移植術(shù)中無(wú)肝期應(yīng)給予乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisBimmunoglobulin，HBIG）。移植后的主要抗病毒治療方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中恩替卡韋/替諾福韋聯(lián)合低劑量HBIG是預(yù)防移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的一線方案，預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)效果可靠［3944］。香港大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受恩替卡韋單藥治療的無(wú)拉米夫定耐藥慢性乙肝肝移植受者，移植后8年HBsAg陰性率為92，HBVDNA陰性率為100［45］。該方案在不降低療效的同時(shí)更加經(jīng)濟(jì)、便利，可作為NAs聯(lián)合低劑量HBIG方案的有效補(bǔ)充。近年來(lái)，研究表明應(yīng)用無(wú)糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案可降低移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率［46］。此外也有移植術(shù)后接種乙肝疫苗預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的報(bào)道，其臨床應(yīng)用尚有爭(zhēng)議［4749］。

中國(guó)丙型肝炎病毒（hepatitisCvi乳s，HCV）感染患者呈增多趨勢(shì)，傳統(tǒng)的干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的應(yīng)答率較低且耐受性較差。隨著直接抗病毒藥物（directac挺antivirals，DAAs）的上市，HCV的治療取得了重大突破。相比干擾素，DAAs持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustainedvirologicresponse，SVR）率高，耐受性好，使得治愈HCV感染成為現(xiàn)實(shí)［5053］。對(duì)于HCVRNA升高的肝硬化代償期肝癌患者，移植前抗病毒治療是預(yù)防肝移植后HCV復(fù)發(fā)的最好方法［5456］。若情況允許，所有肝癌肝移植受者在移植后出現(xiàn)HCV復(fù)發(fā)均應(yīng)盡早采用DAAs治療，以期獲得SVR，阻止肝硬化進(jìn)展并降低肝癌復(fù)發(fā)率，治療時(shí)機(jī)建議在肝移植術(shù)后36個(gè)月［5660］。

5肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用

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鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurininhibitor，CNI）的應(yīng)用是肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于肝癌肝移植受者，腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與其侵襲性及機(jī)體的免疫功能有關(guān)，受者處于強(qiáng)免疫抑制狀態(tài)時(shí)其免疫監(jiān)視系統(tǒng)受到破壞，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，而免疫抑制劑量不足則容易誘發(fā)排斥反應(yīng)。如何維持這一平衡，目前尚無(wú)統(tǒng)一的臨床方案和監(jiān)測(cè)手段。肝癌肝移植受者目前尚不建議免疫抑制劑的全線撤除，但主張個(gè)體化的低劑量免疫抑制方案［61］。目前臨床上主要的免疫抑制方案為：①他克莫司或環(huán)孢素嗎替麥考酚酯糖皮質(zhì)激素;②白介素2受體阻滯劑西羅莫司嗎替麥考酚酯糖皮質(zhì)激素;③白介素2受體阻滯劑嗎替麥考酚酯他克莫司/西羅莫司。近年來(lái)臨床上有糖皮質(zhì)激素早期撤除、無(wú)糖皮質(zhì)激素及使用具有腫瘤抑制作用的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制劑（西羅莫司為代表）的成功應(yīng)用方案［6268］。對(duì)于糖皮質(zhì)激素早期撤除或無(wú)糖皮質(zhì)激素方案，建議白介素2受體阻滯劑免疫誘導(dǎo)治療，并延遲使用CNI和減少其劑量。有研究發(fā)現(xiàn)使用mTOR抑制劑的肝癌肝移植受者術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率顯著低于使用CNI的受者，其中使用依維莫司的肝癌肝移植受者術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率更低［69］。一般可在術(shù)后46周轉(zhuǎn)換為以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，并聯(lián)合嗎替麥考酚酯或低劑量CNI。對(duì)肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的受者，建議以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案［7072］。

6肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治

肝癌肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率達(dá)20.057.8［8，16，28，70］，晚期肝癌肝移植占比不同是造成不同研究間肝癌復(fù)發(fā)率差異顯著的最主要原因，因此合理把控肝癌肝移植指征是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。即使執(zhí)行最為嚴(yán)格的米蘭標(biāo)準(zhǔn)，肝癌肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率也有4.3［8］，而隨著肝癌肝移植指征的擴(kuò)大（這也是全球肝癌肝移植的趨勢(shì)），術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的增加不可避免［71］。肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的常見(jiàn)部位依次為肺（37.255.7）、移植肝（37.847.9）、腹腔（27.337.7）和骨（22.325.5）［7374］。肝癌復(fù)發(fā)后受者中位生存期僅10.612.2個(gè)月［7374］，因此復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治十分重要，肝癌的形態(tài)學(xué)特征（大小、數(shù)目等）、大血管和微血管侵犯、組織學(xué)分級(jí)以及生物學(xué)特性等應(yīng)作為個(gè)體化防治方案的重要參考。

肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防策略主要包括免疫抑制方案的調(diào)整和輔助治療，免疫抑制方案的調(diào)整見(jiàn)本指南第5部分。目前用于預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助治療包括碘131美妥昔單抗放射免疫治療、索拉非尼以及系統(tǒng)性化療（如奧沙利鉑亞葉酸鈣氟脲嘧啶）等，這些輔助治療均可為部分受者尤其是超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)者提供一定的生存獲益［7579］。但相關(guān)研究數(shù)量有限且證據(jù)級(jí)別較低。也有研究認(rèn)為，對(duì)肝移植術(shù)后肝癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者預(yù)防性應(yīng)用索拉非尼不能延長(zhǎng)生存期［80］。

肝癌復(fù)發(fā)的早期診斷有利于治療方案的選擇以及治療效果的提高。對(duì)于可切除的復(fù)發(fā)病灶，手術(shù)切除是首選治療方案，術(shù)后3年生存率可以達(dá)到60［7374］。當(dāng)復(fù)發(fā)病灶難以手術(shù)切除時(shí)，應(yīng)個(gè)體化選擇局部消融、TACE、索拉非尼等分子靶向藥物或綜合上述治療方案，以延長(zhǎng)受者生存期［7374，8183］。對(duì)于晚期患者，可考慮減少或停止免疫抑制劑的使用。

號(hào)西風(fēng)