最終診斷 752.以毒攻毒

等明天750解禁

2021年4月，新冠病毒變異株delta收獲全世界的關(guān)注，由于delta的傳播能力非常強(qiáng)大，在幾個(gè)月內(nèi)便成為全球范圍內(nèi)最常見的新冠毒株，因此有人稱其為“史上傳播力最強(qiáng)的新冠病毒”——至少在很長一段時(shí)間之內(nèi)，delta配得上這個(gè)稱號(hào)。

不過在11月26日，世界衛(wèi)生組織（WHO）突然宣布將新變異株Omicron（B.1.1.529）列為“受關(guān)注變異株”（VOC），即風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)最高的新冠病毒變異株。考慮到此前的數(shù)個(gè)VOC，包括delta，均對(duì)各國疫情防控帶來了極大壓力，Omicron的出現(xiàn)讓不少人開始緊張起來：我們的疫情防控成果，會(huì)不會(huì)被“從天而降”的Omicron所影響呢？

2021年11月11日，第一株攜帶刺突蛋白S371L突變的新冠病毒出現(xiàn)在博茨瓦納的一個(gè)拭子樣本中。作為一種RNA病毒，新冠病毒本身極易變異，因此研究人員并沒有對(duì)其過于重視，僅僅按照常規(guī)記錄了其序列信息，并上報(bào)到有關(guān)數(shù)據(jù)庫。

僅僅3天以后，博茨瓦納的鄰國南非也發(fā)現(xiàn)攜帶S371L突變的新冠病毒。此時(shí)恰逢南非的夸祖魯·納塔爾大學(xué)正在進(jìn)行新冠病毒變異監(jiān)測研究。研究人員從南非豪登省的新冠病毒陽性標(biāo)本中陸續(xù)測出S371L突變。在發(fā)現(xiàn)該突變在測序中的占比直線上升后，他們很快意識(shí)到，南非可能出現(xiàn)一種新變異株的傳播。

11月24日，南非衛(wèi)生部正式向WHO報(bào)告，稱以攜帶S371L突變?yōu)橹饕卣鞯腂.1.1.529變異株在南非出現(xiàn)小規(guī)模流行。與此同時(shí)，中國香港、以色列和比利時(shí)也分別監(jiān)測到B.1.1.529變異株的輸入性病例。考慮到B.1.1.529在發(fā)現(xiàn)后不到半個(gè)月的時(shí)間就出現(xiàn)如此規(guī)模的傳播，為避免重蹈delta的覆轍，WHO在收到報(bào)告后當(dāng)天即將B.1.1.529列入“需留意變異株”（VOI，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)次于VOC），并在26日將其正式列入VOC，以希臘字母命名為Omicron。

截至目前，Omicron已經(jīng)在南非、博茨瓦納、澳大利亞、意大利、以色列、比利時(shí)和中國香港等地出現(xiàn)。根據(jù)GISAID數(shù)據(jù)庫，Omicron已經(jīng)成為南非報(bào)告的新冠病毒變異株中的“主力軍”，夸祖魯·納塔爾大學(xué)的進(jìn)一步研究更是表明，Omicron在南非豪登省所有新冠病毒測序標(biāo)本中的檢出率超過50，“力壓”南非當(dāng)?shù)匾欢攘餍械膁elta和beta株。

測序結(jié)果顯示，Omicron僅在刺突蛋白（S蛋白）區(qū)域即出現(xiàn)30余處突變，遠(yuǎn)多于其他VOC，其在病毒的開放閱讀框1ab（ORF1ab）、核衣殼蛋白（N蛋白）編碼區(qū)域等處也存在大量突變。毫不夸張地說，Omicron變異株是目前為止“突變分布最為分散”的新冠病毒變異株。

根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，Omicron可以說是新冠病毒變異株的“突變大雜燴”，僅從刺突蛋白區(qū)域來看，在Alpha株出現(xiàn)的P681H，Beta株中出現(xiàn)的K417N、N501Y、D614G，Gamma株中出現(xiàn)的H655Y，Delta株中出現(xiàn)的T478K突變，均存在于Omicron株中。由于刺突蛋白介導(dǎo)新冠病毒侵入人體細(xì)胞的過程，因此這些突變會(huì)增強(qiáng)病毒的傳染力（如P681H）、使病毒逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視（如T478K），更有可能讓病毒抵抗中和抗體的作用（如H655Y）。更有資料表明，Omicron中存在的P323L突變（位于nsp12基因上，參與編碼病毒的RNA聚合酶）可降低病毒基因復(fù)制的保真性，增強(qiáng)病毒在“選擇壓力”下獲得其他突變的能力，使病毒出現(xiàn)“邊傳播、邊突變”的現(xiàn)象。

更讓人擔(dān)憂的是，Omicron的分散性突變特征可能使其出現(xiàn)前所未有的免疫逃避能力。

眾所周知，目前用于治療新冠病毒感染的恢復(fù)期血漿，以及接種疫苗后所產(chǎn)生的天然抗體，均是通過阻礙新冠病毒的刺突蛋白與人體細(xì)胞中的ACE2受體結(jié)合而起效的。而病毒的刺突蛋白突變位點(diǎn)越多，蛋白的空間構(gòu)象就會(huì)變得越復(fù)雜，可供抗體結(jié)合的部位也就越少，而當(dāng)刺突蛋白的突變累積到一定程度時(shí)，就有可能產(chǎn)生“無法被中和”的新冠病毒變異株。此前的假病毒體外模擬研究顯示，當(dāng)新冠病毒刺突蛋白累積到至少20處突變時(shí)，恢復(fù)期血漿和疫苗接種后血漿都將完全無法中和攜帶此種刺突蛋白的假病毒。而目前測序所獲得的Omicron株中則存在3234處刺突蛋白突變，且其中相當(dāng)一部分突變對(duì)刺突蛋白結(jié)構(gòu)和功能的影響尚未明確，因此，盡管Omicron株的免疫逃避效應(yīng)仍然是未知數(shù)，但其“上限”很可能超乎我們的想象。

Omicron株突變的分散性、復(fù)雜性，以及目前為止所展現(xiàn)出的傳播能力，均引起全世界的廣泛關(guān)注。很多人擔(dān)心，Omicron株可能會(huì)突破我們當(dāng)前靠疫苗建立的“免疫屏障”，對(duì)防疫工作產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響，而在新冠病毒抗病毒藥物研發(fā)如火如荼的今天，更有人對(duì)抗病毒藥物對(duì)Omicron株的有效性表示懷疑。不過從當(dāng)前的情況來看，Omicron株并非“無法攻克”，它在新冠病毒大流行中的發(fā)展，很可能取決于我們對(duì)疫情的重視程度。

首先，盡管Omicron株相比于Delta株有著更復(fù)雜的突變特征，但正如體外研究所提示的那樣，突變越復(fù)雜，病毒的生存能力可能就越差，而且，Omicron株中新發(fā)突變對(duì)病毒傳播和生存的影響目前尚未能確定，因此在進(jìn)一步的研究出爐之前，Omicron株能否“支撐”起一場流行尚無定論。

其次，“魔高一尺，道高一丈”。更復(fù)雜的突變病毒可削弱疫苗的保護(hù)效力，但現(xiàn)今所開展的新冠疫苗加強(qiáng)針計(jì)劃能有效抵御這一情況。在針對(duì)新冠疫苗加強(qiáng)針的研究中，間隔一定時(shí)期后進(jìn)行疫苗加強(qiáng)接種，可有效誘導(dǎo)人體產(chǎn)生滴度更高、中和特性更多樣化的新冠病毒抗體，這些抗體可以結(jié)合到刺突蛋白的更多位點(diǎn)上，從而在一定程度上抵消刺突蛋白結(jié)構(gòu)變化所帶來的影響。上述體外研究亦顯示，當(dāng)痊愈者接種了新冠疫苗后，其恢復(fù)期血漿恢復(fù)了對(duì)復(fù)雜突變病毒的中和能力，且有限的數(shù)據(jù)提示，在接種基礎(chǔ)劑次新冠疫苗后進(jìn)行加強(qiáng)接種，也可達(dá)到類似效應(yīng)。

再者，雖然Omicron株可能嚴(yán)重影響恢復(fù)期血漿和抗病毒單克隆抗體的效果，其對(duì)當(dāng)前的在研抗病毒藥物的影響很可能非常有限。根據(jù)測序數(shù)據(jù)，Omicron株的眾多突變中，僅有兩處（nsp12上的P323L和nsp5上的P132H）位于抗病毒藥物的主要靶點(diǎn)上，且其中的P323L（存在于Delta株）已被證明不影響核苷類抗病毒藥物（如Molnupiravir）的抗病毒效果，而P132H是否具有意義仍待進(jìn)一步研究。

相比于Delta株，WHO此次對(duì)Omicron株的響應(yīng)速度和重視程度有了顯著提高，這也給了我們相對(duì)充足的時(shí)間來防控Omicron株的傳播，測試現(xiàn)有防疫策略對(duì)Omicron株的效果。至于Omicron是否會(huì)成為下一個(gè)Delta，很可能要取決于我們對(duì)防疫的重視程度。

極早產(chǎn)兒是指出生胎齡小于32周的早產(chǎn)兒。超早產(chǎn)兒指出生胎齡小于28周的早產(chǎn)兒。還有一類早產(chǎn)兒屬“極低出生體重早產(chǎn)兒”，指出生體重小于1500克者。

近10年來，中國極早產(chǎn)兒救治能力不斷提升，也有不少“生命奇跡”。

中國新生兒協(xié)作網(wǎng)（CHNN）連續(xù)2年發(fā)布我國最大規(guī)模的極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒隊(duì)列數(shù)據(jù)，其中納入了年度“最小胎齡”“最低出生體重”等，數(shù)據(jù)喜人。

但“CHNN”秘書長、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科主任曹云教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，這些是極個(gè)別現(xiàn)象，無需重點(diǎn)突出及過度宣傳。

“極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒救治是一個(gè)全球問題。我從事兒科/新生兒救治工作30年，深知這些孩子的不容易，其成長路上的疾病負(fù)擔(dān)很重。CHNN堅(jiān)持做年度報(bào)告，一方面是促請臨床關(guān)注、思考，如何預(yù)防極早產(chǎn)或極低體重出生。另一方面是想用數(shù)據(jù)，讓各成員單位看到新生兒救治現(xiàn)狀，開展臨床流行病學(xué)、疾病預(yù)后等研究。最終目標(biāo)是改善這些孩子未來幾十年的生活質(zhì)量。”曹云教授說。

根據(jù)此前世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《早產(chǎn)兒全球報(bào)告》，中國早產(chǎn)兒數(shù)量居世界第二。目前，早產(chǎn)已成為我國嬰兒及新生兒死亡的重要原因。

“中國新生兒協(xié)作網(wǎng)2020年度報(bào)告”顯示，在接受完整治療的情況下，我國極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒存活率已有所提升。胎齡小于32周早產(chǎn)兒的存活率達(dá)96.1，出生體重小于1500g早產(chǎn)兒的存活率為95.6。這比2019年分別提高0.7和1個(gè)百分點(diǎn)。

但和發(fā)達(dá)國家相比，我國仍有差距。主要體現(xiàn)在早產(chǎn)兒嚴(yán)重疾病發(fā)生率，仍明顯高于發(fā)達(dá)國家。

早產(chǎn)兒由于機(jī)體器官系統(tǒng)發(fā)育未成熟，可發(fā)生呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、膿毒癥、腦損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等多種嚴(yán)重疾病。

曹云教授指出，臨床救治能力及家屬救治意愿有時(shí)也會(huì)影響救治效果

2020年度納入的極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒為10473例，則較前一年度有所減少。2019年度報(bào)告納入57家單位的10823例早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)。

“這可能和疫情有關(guān)。部分產(chǎn)婦回到原籍生育，其分娩機(jī)構(gòu)非協(xié)作網(wǎng)單位。同時(shí)，出生人口數(shù)下降，也可能是原因之一。”曹云教授分析。

2000年前后，曹云教授出國學(xué)習(xí)，第一次見到胎齡26周的早產(chǎn)兒救治過程。

如今，她認(rèn)為，全球救治的早產(chǎn)兒數(shù)量有增多趨勢，主要表現(xiàn)在新生兒重癥監(jiān)護(hù)（NICU）收治越來越多胎齡更小的早產(chǎn)兒，但有關(guān)早產(chǎn)的原因尚未完全明確。

而對(duì)于那些無法避免的早產(chǎn)，尤其是極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒，就需要醫(yī)護(hù)們幫一把。比如，引入“袋鼠媽媽護(hù)理”等。

這又稱“皮膚接觸護(hù)理”，支持、鼓勵(lì)父母們（尤其是母親）盡早和嬰兒發(fā)生直接肌膚接觸。世界衛(wèi)生組織建議，針對(duì)極低出生體重兒，一經(jīng)出生即可采取“袋鼠媽媽護(hù)理法”，日常保持9個(gè)小時(shí)的皮膚接觸，并進(jìn)行純母乳喂養(yǎng)。

這一理念在我國推進(jìn)時(shí)，最初受到醫(yī)護(hù)、新手父母的雙重阻力。早產(chǎn)兒免疫力差、住院時(shí)間長，常要接受有創(chuàng)操作。醫(yī)護(hù)們擔(dān)心，父母進(jìn)入病房接觸孩子時(shí)，可能增加其感染風(fēng)險(xiǎn)。

“醫(yī)學(xué)界”注意到，新冠疫情發(fā)生以來，曹云教授所在科室的極低出生體重兒母乳喂養(yǎng)率仍然達(dá)到100。“我們也在思考，如何在做好嚴(yán)格疫情防控的同時(shí)，營造更好的環(huán)境，讓媽媽既能在產(chǎn)后好好休息泵奶，同時(shí)也能照顧到住院寶寶對(duì)母乳的需求。”曹云教授說。

中國新生兒協(xié)作網(wǎng)致力于建立和運(yùn)行中國新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房目標(biāo)人群標(biāo)準(zhǔn)化臨床數(shù)據(jù)庫。連續(xù)兩年發(fā)布的年度報(bào)告，為了解我國早產(chǎn)兒救治現(xiàn)狀、開展后續(xù)質(zhì)量改進(jìn)及臨床研究提供了真實(shí)準(zhǔn)確的基線數(shù)據(jù)。

“有數(shù)據(jù)以后，我們就可以復(fù)盤。各成員單位看到差距，會(huì)萌生持續(xù)改進(jìn)的驅(qū)動(dòng)力。”曹云教授說，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，每家成員單位遇到的問題不一樣，地域特色鮮明。

沿海、東部城市做得更好一些。大型醫(yī)院分娩量多、經(jīng)驗(yàn)豐富，極早產(chǎn)兒的醫(yī)療救治質(zhì)量也更高。此外，有些偏遠(yuǎn)地區(qū)的成員單位做得不錯(cuò)，這和其決心、不懈努力有關(guān)。未來，CHNN將致力于協(xié)同、改進(jìn)，促進(jìn)成員單位相互學(xué)習(xí)。

曹云教授認(rèn)為，極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒救治，首先要有醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)及相關(guān)職能部門支持。有了硬件、場所、設(shè)備儀器后，就需要調(diào)動(dòng)新生兒科醫(yī)護(hù)的主觀能動(dòng)性，提高綜合救治技能。

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委印發(fā)《健康兒童行動(dòng)提升計(jì)劃（2021—2025年）的通知》，到2025年，我國新生兒死亡率、嬰兒死亡率和5歲以下兒童死亡率要分別控制在3.1‰、5.2‰和6.6‰以下。這對(duì)新生兒科、兒科建設(shè)、發(fā)展，都指出明確發(fā)展目標(biāo)。