最終診斷 766.端倪

由于人瘤病毒（HPV）是一種傳染性病原體，有人在宿主對持續(xù)的HPV感染的炎癥反應(yīng)程度有助于腫瘤轉(zhuǎn)化、癌癥治療反應(yīng)和病人的預(yù)后方面重新產(chǎn)生了興趣。雖然炎癥在初始階段具有抗腫瘤作用，但激活先天免疫系統(tǒng)和招募原始免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞），會促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和癌癥的發(fā)展。此外，炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致的毛細(xì)血管滲漏可能增加腫瘤促血管生成和增加其轉(zhuǎn)移的潛力。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）是系統(tǒng)性炎癥的一個(gè)簡單的生物標(biāo)志物，也已經(jīng)被證明可以作為幾種實(shí)體腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物，包括前列腺腫瘤、腎臟腫瘤、胃癌、腦腫瘤和下咽癌。該研究評估了當(dāng)代口咽癌患者在開始治療前的NLR值對預(yù)后的影響。

研究方法

在2002年至2013年期間，所有年齡在18歲以上完成治療性放療的口咽鱗狀細(xì)胞癌的患者都被納入本研究，并在放療前2周內(nèi)進(jìn)行了血細(xì)胞計(jì)數(shù)。所有患者都接受了根治性的放射劑量。診斷時(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病（M1）的患者，在開始放療的前2周內(nèi)沒有進(jìn)行血液計(jì)數(shù)的患者或有影響淋巴細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等血液學(xué)疾病的患者均被排除。記錄了患者、腫瘤和治療特點(diǎn)、臨床結(jié)果以及放療前中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞總數(shù)（TNC和TLC）。盡可能的收集患者的HPV狀態(tài)，如果p16免疫組化或HPV原位雜交呈陽性，則視為陽性。對NLR進(jìn)行事后分析，并根據(jù)發(fā)現(xiàn)的中位數(shù)（四舍五入到最接近的整數(shù)）進(jìn)行二分法收集。

從完成放療的日期到死亡日期的總生存率（OS）是用KaplanMeier進(jìn)行計(jì)算的。從放療結(jié)束時(shí)到第一次局部失敗后對未發(fā)生局部治療失敗的患者進(jìn)行分析。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的自由度是從放療完成時(shí)到第一次發(fā)生遠(yuǎn)處疾病時(shí)計(jì)算的。復(fù)發(fā)率的計(jì)算是從放療完成時(shí)到任何首次復(fù)發(fā)時(shí)。在最后一次隨訪時(shí)剔除沒有發(fā)生任何事件的患者。使用KaplanMeier方法估計(jì)NLR對生存率和疾病控制率的影響，并使用logrank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。用單變量和多變量分析評估了OS和無復(fù)發(fā)的潛在預(yù)后因素，并采用線性和Cox比例危險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析。在單變量分析中P值≤0.1的變量被納入到多變量分析中并且雙尾P值<0.05才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

從2002年到2013年，共有1124名局部口咽癌患者接受了放療。其中276名患者被排除在本分析之外：273名患者在開始放療的2周內(nèi)沒有進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)，2名患者患有慢性淋巴細(xì)胞白血病，1名患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高假陽性。因此，總共有848名患者符合入組條件。表1總結(jié)了患者特點(diǎn)、疾病特點(diǎn)和治療特點(diǎn)。隊(duì)列的中位年齡為57歲（范圍：2987歲）。大多數(shù)（87）是男性，大約一半的隊(duì)列成員從未吸煙或以前吸煙，但有<10包年的歷史。舌根和扁桃體是最主要的發(fā)病部位，占隊(duì)列主要部位的98。63名（71）患者為HPV/p16陽性鱗狀細(xì)胞癌。提供的放射劑量中位數(shù)是70Gy，分33次。幾乎一半的患者接受了誘導(dǎo)化療，88的患者接受同步化療。

治療前NLR的中位數(shù)是2.52。隨訪時(shí)間的中位數(shù)為59個(gè)月。在最后一次隨訪中，183名（22）患者死亡。141名（17）患者出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)。

NLR<3的患者5年的OS為85，而NLR≥3的患者為74。NLR<3患者的復(fù)發(fā)率、局部治療失敗率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的自由度更高（5年復(fù)發(fā)率86vs77；5年局部治療失敗率92vs85；5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率91vs86）。為了驗(yàn)證我們的結(jié)果沒有受到異常值的影響，我們只對NLR在595的患者重新分析了數(shù)據(jù)。整體隊(duì)列分析中顯示NLR<3患者的預(yù)后具有顯著改善。

共有674名患者的HPV狀態(tài)是可納入研究的603名HPV陽性，71名HPV陰性。當(dāng)根據(jù)HPV狀態(tài)分層時(shí)NLR<3患者的OS仍明顯優(yōu)于NLR≥3的患者（HPV陽性：5年OS85vs78，HPV陰性：5年OS88vs61。）

NLR對復(fù)發(fā)率也有類似的影響（HPV陽性：5年86對80；HPV陰性：5年84vs69）。在邏輯回歸分析中，NLR與腫瘤細(xì)胞處于T期和N期之間存在關(guān)聯(lián)，但與HPV狀態(tài)和吸煙狀態(tài)沒有明顯關(guān)聯(lián)。后三張圖顯示了T期聯(lián)合NLR對OS的影響。

在230名化療前NLR值較高的患者中，如果一線化療后NLR降至<3.0，則OS明顯更好（中位數(shù)32.2vs13.0個(gè)月）。在228名化療前NLR較低的患者中，如果一線化療后NLR增加到≥3.0，則OS明顯較差（中位數(shù)20.1個(gè)月vs33.7個(gè)月）。

在多變量分析中，NLR仍然是OS和無復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素，NLR≥3的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.64和1.62。除NLR外，患者的吸煙狀況、年齡和T期也與OS結(jié)果有關(guān)。放射劑量（更高的劑量）和NLR<3可改善患者的復(fù)發(fā)率。NLR被作為一個(gè)連續(xù)變量進(jìn)行分析用來確定NLR作為一個(gè)整體的連續(xù)炎癥程度的影響是否呈相對線性。在單變量分析中，較低的NLR與更好的復(fù)發(fā)自由度和局部區(qū)域失敗率相關(guān)。然而，NLR作為一個(gè)連續(xù)變量與OS和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移沒有明顯的相關(guān)性。

1.該研究結(jié)果表明NLR對臨床結(jié)果的影響與HPV狀態(tài)無關(guān)。

2.一項(xiàng)大型meta分析報(bào)告了100項(xiàng)研究，涉及4萬名患者，結(jié)果表明，無論癌癥分期如何或其亞部位在哪，實(shí)體瘤患者的NLR較高（>4），其OS和疾病預(yù)后都較差。最近，在一項(xiàng)比我們更小的研究中報(bào)告了104名HPV相關(guān)口咽癌患者的隊(duì)列，結(jié)果顯示，NLR高的患者5年無病生存率更低。在HPV陰性疾病患者中，在完成放療后3個(gè)月，NLR升高與生存率降低有關(guān)。

3.雖然炎癥已被確定為癌癥的標(biāo)志之一，但對炎癥和腫瘤微環(huán)境之間的復(fù)雜關(guān)系，即促進(jìn)血管生成和惡性轉(zhuǎn)化以及隨后的癌癥進(jìn)展，仍然了解不多。

4.持續(xù)的HPV感染會釋放促炎因子，導(dǎo)致慢性炎癥，隨后發(fā)生癌變。然而，HPV陽性和HPV陰性腫瘤之間的炎癥性腫瘤微環(huán)境似乎有所不同，因?yàn)榕cHPV陰性腫瘤患者相比，HPV陽性口咽癌患者的療效相對較好。壞死是促進(jìn)炎癥的，可以招募免疫細(xì)胞到該區(qū)域，目的是清除壞死的碎片。雖然炎癥浸潤的目的是清除碎片和促進(jìn)愈合，但壞死細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素1α用于細(xì)胞增殖，可以在無意中加速腫瘤的轉(zhuǎn)化和進(jìn)展。

局限性

1.本隊(duì)列中HPV陰性的口咽癌患者只有71人（8.4），因此限制了NLR對疾病特異性結(jié)果的統(tǒng)計(jì)可信度和進(jìn)一步的分析：

2.評估客觀反應(yīng)或病理診斷是在每個(gè)研究機(jī)構(gòu)中獨(dú)立進(jìn)行的，因此，結(jié)果不是統(tǒng)一處理分析的。

3.未區(qū)分病理類型并進(jìn)行亞組分析。

在該大樣本量口咽癌患者研究隊(duì)列中，強(qiáng)調(diào)了放療前的NLR可以作為口咽癌患者的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素（與HPV狀態(tài)無關(guān)）。NLR較低的患者在生存期和疾病控制方面有更好的臨床獲益。同時(shí)可以將NLR作為一個(gè)具有潛在研究價(jià)值的生物標(biāo)志物進(jìn)行前瞻性探索，以進(jìn)一步對口咽癌患者治療前的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，從而實(shí)現(xiàn)治療的降級/升級。

根據(jù)“經(jīng)濟(jì)參考網(wǎng)”消息，上海市浦東新區(qū)人民法院日前對中國科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長耿美玉研究員訴首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅教授名譽(yù)權(quán)糾紛一案作出一審判決，駁回原告耿美玉的訴訟請求。

耿美玉的訴訟請求包括：被告饒毅在個(gè)人微信朋友圈、《中國科學(xué)報(bào)》《科技日報(bào)》及《文匯報(bào)》顯著位置發(fā)布道歉聲明，每日發(fā)布一次，時(shí)間持續(xù)十五日，向原告賠禮道歉，消除影響，恢復(fù)名譽(yù)。

2019年9月6日，英文學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（CellResearch）上發(fā)表了耿美玉等26人署名文章《甘露特納（GV971）重塑腸道菌群，抑制腸道細(xì)菌氨基酸型神經(jīng)炎癥，從而抑制阿爾茨海默病進(jìn)展》（中文譯題）。

在這篇文章中，耿美玉提出，GV971在中國進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)中已證明是可持續(xù)、穩(wěn)健改善患者認(rèn)知功能的藥物，可抑制腸道菌群失調(diào)和相關(guān)的苯丙氨酸/異亮氨酸積聚，控制神經(jīng)炎癥并改善認(rèn)知障礙。

2019年11月28日，饒毅針對這篇研究文章，在相關(guān)微信群中實(shí)名舉報(bào)耿美玉造假：“今年中國科學(xué)院上海藥物研究所的耿美玉研究員作為通訊作者的文章，號稱其發(fā)明的藥物GV971能夠通過從腸道菌群治療小鼠的阿爾茲海默癥。這篇文章，不造假是不可能的。現(xiàn)實(shí)名舉報(bào)，請貴委（國家自然科學(xué)基金委員會）做些好事，為中國科學(xué)界洗刷恥辱。”

對此，耿美玉認(rèn)為，饒毅在客觀上已造成她的名譽(yù)受損，社會評價(jià)降低，已構(gòu)成對她名譽(yù)權(quán)的侵犯。

2020年7月7日，饒毅教授在《細(xì)胞研究》刊登題為《應(yīng)該更正一位作者忽略引用以前文獻(xiàn)》（中文譯題）的文章，指出：GV971的所有靶標(biāo)和作用都幫助治療阿爾茨海默癥，而一個(gè)藥物有如此多的靶標(biāo)共同治療一個(gè)疾病在生物醫(yī)藥界是極為罕見的。耿美玉等2019年論文非常蹊蹺，居然對自己以前發(fā)表的12篇與GV971相關(guān)的論文完全不引用……實(shí)屬學(xué)界奇觀。

7月13日，耿美玉等在《細(xì)跑研究》（CellResearch）發(fā)表簡訊予以回應(yīng)，稱其文章的研究主要著眼于腸道菌群和相關(guān)神經(jīng)性炎癥，是一種GV971治療AD的全新機(jī)制，此前的12篇文章與涉案論文的相關(guān)性實(shí)在很小，都不足以被引用。

此外，饒毅還在“饒議科學(xué)”公號發(fā)表文章質(zhì)疑GV971，相關(guān)言論包括“所謂治療老年癡呆癥的GV971被很多人認(rèn)為是假藥”、“如果沒有嚴(yán)格的調(diào)查，就不能排除GV971成為中國二十一世紀(jì)最大造假案的可能性”。

2021年1月21日，科技部發(fā)布《有關(guān)論文涉嫌造假調(diào)查處理情況的通報(bào)》，對耿美玉5篇論文的調(diào)查結(jié)論和處理意見是：未發(fā)現(xiàn)有造假，但發(fā)現(xiàn)論文存在少量圖片誤用，經(jīng)聯(lián)合工作機(jī)制審議，決定對其進(jìn)行批評教育和科研誠信提醒談話。

法院審理認(rèn)為，雙方爭議的主要焦點(diǎn)有二：一是被告在微信群中針對原告論文發(fā)布言論性質(zhì)上是侵害他人名譽(yù)權(quán)的行為還是屬于學(xué)術(shù)批評行為；二是被告的上述行為是否造成原告名譽(yù)的損害。

就爭議焦點(diǎn)一，法院認(rèn)為，對于阿爾茨海默癥治療的研究是一個(gè)不斷進(jìn)展的過程，需要醫(yī)學(xué)界作出共同的努力，因此，從醫(yī)學(xué)發(fā)展的角度應(yīng)當(dāng)允許正當(dāng)?shù)膶W(xué)術(shù)爭議和批評，法律不應(yīng)當(dāng)加以限制和干涉。由此，被告作為行業(yè)專家有權(quán)對原告研究成果作出評價(jià)。

法院認(rèn)為，饒毅的行為并未超出學(xué)術(shù)評論的合理界限，學(xué)者根據(jù)自己掌握的知識和經(jīng)驗(yàn)對另一位學(xué)者的研究成果作出評論，即便有不當(dāng)言辭，也非是對原告名譽(yù)的惡意侵犯。而從原、被告之后在專業(yè)刊物上進(jìn)行的相互回應(yīng)的事實(shí)看，這種觀點(diǎn)的交鋒應(yīng)屬于學(xué)術(shù)討論范疇，饒毅也不存在損害原告名譽(yù)的主觀故意。

此外，從促進(jìn)學(xué)術(shù)爭鳴以及凈化學(xué)術(shù)風(fēng)氣角度而言，司法應(yīng)為學(xué)術(shù)批評設(shè)定較為寬松的環(huán)境，學(xué)術(shù)上的爭議可通過當(dāng)事人之間的辯論、公布原始數(shù)據(jù)、進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)等方式予以澄清，鼓勵(lì)真理越辯越明。

關(guān)于爭議焦點(diǎn)二，法院難以認(rèn)定被告行為對原告名譽(yù)造成了損害，而從原、被告雙方事后隨即在相關(guān)學(xué)術(shù)期刊和載體上發(fā)表學(xué)術(shù)爭議看，已表明雙方關(guān)于是否造假的爭議，實(shí)質(zhì)上是醫(yī)學(xué)研究上的學(xué)術(shù)爭議，而非原告論文是否存在研究手段故意造假的爭議。因此難以支持原告名譽(yù)侵權(quán)的訴求。

但法院也指出，被告行為雖未造成侵權(quán)后果，但確實(shí)存在言辭過激、方式方法不當(dāng)?shù)葐栴}，應(yīng)給予批評。

關(guān)于GV971：已上市并進(jìn)入醫(yī)保

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